3药物警戒快讯Word文档下载推荐.docx
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●镇咳药：
右美沙芬、福尔可定；
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愈创甘油醚、吐根。
（MHRA网站）
美国FDA认为伐尼克兰和安非他酮与自杀风险相关
美国食品药品监督管理局（FDA）在2009年第1期《药物安全通讯》（DrugSafetyNewsletter）中，对其收到的戒烟药伐尼克兰（varenicline）和安非他酮（bupropion）的上市后数据进行了分析，认为患者发生自杀事件与使用伐尼克兰或安非他酮有相关性。
FDA的分析报告如下：
伐尼克兰（0.5mg片和1mg片，商品名Chantix）于2006年被批准用于戒烟。
该药是烟碱样乙酰胆碱受体亚型α4β2的部分激动剂，具有高亲和力。
伐尼克兰与尼古丁竞争结合α4β2受体，对α4β2受体有部分激动作用，这一般被认为是伐尼克兰发挥治疗作用的原因[1,2]。
安非他酮最早在1985年获得批准，用于治疗重性抑郁障碍。
安非他酮150mg缓释片（商品名Zyban）于1997年被批准用于戒烟，随后的几年中，这种药物的非专利产品也开始供应。
安非他酮是单环的氨基酮类抗抑郁药，化学结构上与传统的三环类、四环类或SSRI抗抑郁药没有关系。
它是神经元去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂，但作用相对较弱，不抑制单胺氧化酶，也不改变对5-羟色胺的再摄取。
虽然安非他酮产生治疗作用的机制不明，但一般认为它对去甲肾上腺能和/或多巴胺能活性的作用是这种药物产生疗效的原因[3]。
FDA回顾分析了从两种药物批准之日起到2007年11月27日，不良事件报告系统（AERS）中有关自杀观念和自杀行为的报告。
其中，伐尼克兰有153例报告（自杀观念116例，自杀行为37例），安非他酮有75例报告（自杀观念46例，自杀行为29例）。
由于存在低报问题，这些病例可能只是这段时间内所发生的此类事件的一部分。
这两个产品每年的总处方量和销售数量估计有数百万之多。
自杀观念和自杀行为病例分析
表1列出了AERS病例的人口统计学数据。
大多数病例都是在戒烟治疗时发生了自杀观念或自杀行为。
对于伐尼克兰，128例明确不良事件发生时间的病例中，86%在服药期间开始出现症状；
72例明确不良事件发生时间的安非他酮病例中，93%在服药期间出现了自杀观念和自杀行为。
对于这两种药物，从开始治疗到发生事件的中位时间不足2周。
两种药物停药后症状减轻的患者所占比例相似，伐尼克兰为35%，安非他酮为33%。
41%的伐尼克兰病例（63/153）报告患者的思维或行为变化明显。
这63例病例中，有37例（59%）是首次出现这种情况，而其余的26例为原有精神病加重（患者以前自觉病情稳定）。
安非他酮患者中23%（17/75）认为开始治疗后自己的思维和/或行为与过去相比发生了明显变化，这17例中有11例（65%）是首次出现这种情况，其余6例是原有精神病加重。
对于注明用药剂量的报告，多数都是按推荐剂量用药。
具体来说，在伐尼克兰的自杀观念报告中，95%（78/82）是按推荐剂量用药，在其自杀行为报告中，93%（15/16）是按推荐剂量用药。
对于安非他酮，在自杀观念的报告中96%（25/26）是按推荐剂量用药，在自杀行为的报告中，100%（14/14）是按推荐剂量用药。
表1.AERS中伐尼克兰和安非他酮的自杀观念（SI）和自杀行为（SB）病例
的部分人口统计学数据
人口统计学参数
伐尼克兰
安非他酮
SI
SB
报告了年龄的例数
n=106
n=27
n=33
n=24
年龄中位数
44.5
46.3
46
35
年龄范围
20～83
22-～72
26～70
15～70
报告了性别的例数
n=115
n=34
n=43
n=29
男性
26%
50%
40%
59%
女性
74%
60%
41%
表2列出了自杀观念和自杀行为报告的相关精神病因素。
对于伐尼克兰病例，一半左右自杀事件发生于有精神病史的患者中；
42％的病例同时还合并使用了抗精神病药物。
安非他酮治疗的患者中，有精神病风险因素的患者比例稍低。
特别要注意，报告有自杀倾向的患者中，许多人没有精神病史和/或当时没有并用抗精神病药物。
另外，许多病例没有提供精神病史方面的信息，也没有提供合并使用抗精神病药物的情况。
对于这两种药物，报告最多的精神病史是抑郁症。
具体来说，77例有精神病史的伐尼克兰报告中，58％（45/77）为抑郁症病史；
18例有精神病史的安非他酮报告中，66％（12/18）为抑郁症病史。
抑郁症也是报告自杀倾向患者最常合并的精神事件。
具体来说，伐尼克兰报告和安非他酮报告中分别有50%和70%将抑郁症列为合并的精神事件。
表2.AERS中伐尼克兰和安非他酮的自杀观念（SI）和自杀行为（SB）报告中的精神病因素（有精神病史和合并使用抗精神病药物这两个方面互不排斥）
精神病因素
合计
总例数
n=116
n=37
n=153
n=46
n=75
有精神病史
54%
38%
21%
24%
无精神病史
25%
30%
35%
27%
32%
精神病史不明
39%
52%
44%
合并用抗精神病药
42%
20%
17%
19%
未并用抗精神病药
33%
并用抗精神病药情况不明
46%
62%
48%
表3列出了伐尼克兰和安非他酮自杀观念和自杀行为报告的不良事件结果。
大多数不良事件结果严重，包括死亡和住院。
表3.AERS中伐尼克兰和安非他酮的自杀观念（SI）和自杀行为（SB）报告中的不良事件结果（所列结果互不排斥）
结果
严重事件例数
n=110
n=147
n=30
n=59
死亡
0%
51%
13%
34%
住院
11%
36%
危及生命
14%
残疾
5%
8%
6%
10%
7%
需要干预
4%
3%
其他
84%
76%
37%
31%
非严重事件例数
n=6
n=0
n=16
综上，AERS数据提示自杀事件与伐尼克兰或安非他酮可能有联系。
应提醒医务人员密切监测，注意患者使用伐尼克兰和安非他酮戒烟时是否有神经精神症状（如行为改变、激越、抑郁心境、自杀观念或自杀行为）。
医务人员如果发现服用这些药物的患者有自杀观念和/或自杀行为，应当向FDA报告。
鉴于吸烟有害健康，医务人员应当继续与患者密切配合，帮助他们戒烟。
典型病例
病例1：
45岁的女护士，自诉她正在按说明服用伐尼克兰，协助戒烟。
她曾经吸烟4年左右（1～1.5包/天）。
用伐尼克兰治疗10周后，她报告说自己出现了自杀观念、攻击行为、行为失常、情绪失控和头脑不清。
停用伐尼克兰1周后症状“没有上面所说的那样严重了”，尽管还有点儿“残留症状”。
她自述很少饮酒，因甲状腺功能减退在用左甲状腺素钠治疗。
病例2：
30岁的女性患者，自诉她在用伐尼克兰0.5mg/天帮助自己戒烟，已经按说明用药5天。
她在报告中指出：
“我很抑郁，没有明显原因，开始有自杀想法。
我担心我会伤害自己或伤害别人。
我还有点儿惊恐，不能吃东西。
我想我可能疯了，感觉非常不舒服。
我停用了那种药，36小时后，我又恢复了我原来的样子。
”
27岁的女性患者，有吸烟史11年，1包/天，正在服用安非他酮150mgBID进行戒烟治疗。
用安非他酮治疗15天后，患者自诉感觉“情绪不好”，经常会大哭一场。
患者威胁要自杀，说：
“死活都无所谓。
”患者没有明确的抑郁症病史。
46岁的男性烟民，用安非他酮150mgBID治疗4天后，出现抑郁、惊恐、偏执、感觉改变和自杀想法。
患者当时停药。
没有提供该事件是否缓解的信息。
患者自诉有慢性抑郁症家族史。
参考信息：
1.StackNM.Smokingcessation:
anoverviewoftreatmentoptionswithafocusonvarenicline.Pharmacotherapy.2007;
27（11）:
1550-7.
2.PottsLA,GarwoodCL.Varenicline:
thenewestagentforsmokingcessation.AmJHealthSystPharm.2007;
64（13）:
1381-4.
3.JorenbyD.Clinicalefficacyofbupropioninthemanagementofsmokingcessation.Drugs.2002;
62（Suppl2）:
25-35.
（FDA网站）
美国FDA警告基因筛查和皮肤斑贴试验不能完全预测
阿巴卡韦的超敏反应
美国食品药品监督管理局（FDA）在2009年第1期《药物安全通讯》（DrugSafetyNewsletter）中提醒医务人员，HLA-B*5701等位基因筛查和皮肤斑贴试验不能完全预测阿巴卡韦的超敏反应。
硫酸阿巴卡韦（商品名Ziagen，包括复方药Trizivir和Epzicom）是核苷类逆转录酶抑制剂，用于治疗HIV-1感染。
该药与一种特异的、严重的、甚至致命的超敏反应有关。
阿巴卡韦超敏反应（ABCHSR）是一种多器官综合征，最常见的症状包括发热（见于约80%的病例）、皮疹（见于约70%的病例）、不适/疲劳、恶心、呕吐，其他还包括：
肌肉痛或关节痛、头痛、腹泻、瘙痒、低血压和各种呼吸系统症状。
出现ABCHSR需要立即、永久停用这种药物，因为再次使用可能会导致死亡[2]。
正确诊断ABCHSR至关重要，因为这种反应会给患者造成严重后果。
令人遗憾的是，ABCHSR的诊断比较困难，其表现可能与常见的感染相似，也容易与其他治疗HIV的合并用药或预防用药的不良事件以及常见的机会性感染相混淆。
有文献综述表明，HSR误诊可见于约2%-7%的患者，并与是否还在使用阿巴卡韦无关[1,3]。
已知发生ABCHSR的一个危险因素是患者人白细胞等位基因HLA-B*5701阳性[4,5]。
自2008年7月以来，阿巴卡韦说明书的黑框警告部分已加入建议，即患者开始用阿巴卡韦治疗之前，需先筛查人白细胞等位基因HLA-B*5701[6]。
即使进行了HLA-B*5701等位基因筛查，且对于阳性患者避免使用阿巴卡韦，还是有一些患者会发生ABCHSR。
HLA-B*5701筛查不能100%预测ABCHSR，有些该等位基因阴性的患者也会出现ABCHSR的体征和症状。
因此，医疗专业人员应当密切监测使用阿巴卡韦的患者，观察是否出现ABCHSR体征和症状（见表1）。
表1.本表列出了ABCHSR临床诊断中所用的“≥2个体征和症状并见于2个系统”的诊断标准中所涉及的系统和症状体征
系统
体征和症状
第1组
发热
第2组
皮疹
第3组
恶心、呕吐、腹泻、腹痛
第4组
不适、疲劳、肌肉痛或关节痛
第5组
气急、咳嗽、咽喉痛
如果怀疑发生ABCHSR，应立即让患者停用阿巴卡韦，不要通过再激发试验或者任何方式再给患者用这种药物。
已经有多项研究报告了使用皮肤斑贴试验诊断可疑的ABCHSR[7,8]。
具体来说，在HLA-B*5701阳性的黑人和白人中对ABCHSR的种族差异进行分析，发现HLA-B*5701阳性并且发生HSR的白人，皮肤斑贴试验阳性的几率大于黑人[8]。
10名HLA-B*5701阳性的黑人受试者中，5人皮肤斑贴试验阳性，5人皮肤斑贴试验阴性。
这些数据提示，皮肤斑贴试验不能预测HLA-B*5701等位基因阳性的患者是否会发生ABCHSR。
相反，符合临床ABCHSR诊断标准的白人和黑人中，分别只有32.3%（42/130）和7.2%（5/69）皮肤斑贴试验呈阳性。
医疗专业人员应知道，用皮肤斑贴试验从免疫学上确诊ABCHSR仍然处于研究阶段，皮肤斑贴试验尚未在临床上得到验证。
皮肤斑贴试验可能会漏诊真正的ABCHSR病例，也可能得出假阳性结果。
在普通人群中皮肤斑贴试验结果的准确性不明。
如果怀疑发生ABCHSR又再给患者使用阿巴卡韦，患者死亡的危险性升高，所以患者ABCHSR的诊断必须符合临床诊断标准（见表1）。
虽然皮肤斑贴试验可能是一种简单的方法，有助于诊断这种临床综合征，但皮肤斑贴试验的阳性和阴性预测价值尚未完全清楚，所以用皮肤斑贴试验来证明是否可以再给患者使用阿巴卡韦是很冒险的做法，可能会导致死亡。
1.ShearNH,MilpiedB,BruynzeelDP,PhillipsEJ.AreviewofdrugpatchtestingandimplicationsforHIVclinicians.AIDS.2008;
22（9）:
999-1007.
2.EscautL,LiotierJY,AlbengresE,etal.Abacavirrechallengehastobeavoidedincaseofhypersensitivityreaction.AIDS.1999;
13（11）:
1419-20.
3.HernandezJ,CutrellA,BonnyT,etal.Diagnosisofabacavirhypersensitivityreactionsamongpatientsnotreceivingabacavirintwoblindedstudies.AntivirTher.2003;
8:
L88.
4.MallalS,NolanD,WittC,etal.AssociationbetweenpresenceofHLA-B*5701,HLA-DR7,andHLA-DQ3andhypersensitivitytoHIV-1reverse-transcriptaseinhibitorabacavir.Lancet.2002;
359（9308）:
727-32.
5.HetheringtonS,HughesAR,MostellerM,etal.GeneticvariationsinHLA-Bregionandhypersensitivityreactionstoabacavir.Lancet.2002;
359（9312）:
1121-2.
6.Abacavirproductlabeling.www.fda.gov/cder/foi/label/2008/020977s017,020978s020lbl.pdf
7.MallalS,PhillipsE,CarosiG,etal.HLA-B*5701screeningforhypersensitivitytoabacavir.NEnglJMed.2008;
358:
568–79.
8.SaagM,BaluR,PhillipsE,etal.HighsensitivityofHumanLeukocyteAntigen-B*5701asamarkerforimmunologicallyconfirmedabacavirhypersensitivityinwhiteandblackpatients.ClinInfectDis.2008;
46:
1111-18.
SFDA修订替扎尼定制剂说明书
2009年1月24日，国家食品药品监督管理局（SFDA）发布《关于修订替扎尼定制剂说明书的通知》。
《通知》称，为控制替扎尼定制剂的使用风险，保护患者用药安全，国家局决定对替扎尼定制剂的说明书进行修订。
现将有关事项通知如下：
一、说明书〔禁忌〕增加以下内容：
禁止替尼扎定与氟伏沙明或环丙沙星（细胞色素氧化酶P4501A2抑制剂）同时使用。
临床研究显示替扎尼定与氟伏沙明或环丙沙星同时使用时药物代谢动力学参数（曲线下面积AUC、消除半衰期t1/2、血药最大浓度Cmax、口服生物利用度）有所升高，而血浆清除率有所减低。
这种药物代谢动力学相互作用可能导致严重的不良事件。
二、说明书〔注意事项〕增加以下内容：
不同剂型的替扎尼定其药物代谢动力学方面存在差异，食物对该药的药物代谢动力学也有着复杂的作用。
三、说明书〔药代动力学〕增加以下内容：
在药物代谢动力学研究中，替扎尼定与氟伏沙明同时使用时，替扎尼定的血药浓度显著提高，替扎尼定低血压和镇静副作用得到加强。
替扎尼定和氟伏沙明不应同时使用。
在药物代谢动力学研究中，替扎尼定与环丙沙星同时使用时，替扎尼定的血药浓度显著提高，替扎尼定低血压和镇静副作用得到加强。
替扎尼定和环丙沙星不应同时使用。
（SFDA网站）
SFDA修订盐酸哌甲酯制剂说明书
2009年1月24日，国家食品药品监督管理局（SFDA）发布《关于修订盐酸哌甲酯制剂说明书的通知》。
《通知》称，为控制盐酸哌甲酯制剂的使用风险，保护患者用药安全，国家局决定对盐酸哌甲酯制剂的说明书进行修订。
一、说明书〔不良反应〕增加以下内容：
血压升高、心率增快、精神病恶化、双向精神障碍/躁狂症发作、新的精神症状或躁狂症状、儿童和青少年攻击行为、生长抑制、癫痫发作、视觉异常等。
１．已见有结构性心脏异常或其他严重心脏病的儿童和青少年使用盐酸哌甲酯治疗注意力缺陷多动障碍（ADHD）发生猝死的报道。
２．已见成年患者正常使用盐酸哌甲酯治疗ADHD发生猝死、中风和心肌梗塞的报道。
３．盐酸哌甲酯可引起平均血压和平均心率中度升高（约2-4mmHg,3-6bpm）,在个别患者中出现大幅度升高。
４．对存在相关风险因素的病人，在用药前应考虑对其心血管系统进行深入评估。
５．一些需要长时间使用ADHD治疗药的患者，应对他们的心血管状态进行定期医疗检查。
2008年11月27日，国家食品药品监督管理局（SFDA）发布《关于修订羟基脲制剂说明书的通知》。
《通知》称，为控制羟基脲制剂的使用风险，保护患者用药安全，国家局决定对羟基脲制剂的说明书进行修订。
国外有报道，在骨髓增殖异常的病人中，使用羟基脲出现了皮肤血管毒性反应，包括血管溃疡和血管坏死，报道出现血管毒性的病人大多数曾经或者正在接受干扰素治疗。
如果使用羟基脲发生血管溃疡或者坏死，应当停止用药。
对羟基脲的处理过程应该谨慎。
配药或者接触装有羟基脲的药瓶时应当戴上一次性手套，且在接触含有羟基脲的药瓶或者胶囊（片）前后都要洗手。
该药应当远离儿童。
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