CART细胞治疗血液肿瘤治疗行业分析报告.docx

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CART细胞治疗血液肿瘤治疗行业分析报告

2017年CAR-T细胞治疗血液肿瘤治疗行业分析报告

2017年8月

血液肿瘤治疗大放异彩。

作为肿瘤免疫治疗的主要手段之一，CAR-T细胞治疗在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤的治疗中展现出惊艳的治疗效果。

目前全球CAR-T领先的几大巨头公司：

诺华、Kite、Juno、Cellectis在靶点、共刺激区域、转染方式等方面设计各具特色，诺华CTL019即将成为全球首个上市的CAR-T产品。

国内CAR-T治疗发展紧随美国，百花齐放，开展的CAR-T临床试验已近百项。

挑战与机遇并存。

目前CAR-T治疗中仍存细胞因子释放综合症、神经毒性、脱靶效应等毒副作用。

我们认为除疗效外，对CAR-T毒副作用的预防和处理也成为决定该技术能否上市的关键因素。

避免肿瘤抑制和逃逸、增强输送能力和特异性成为新型CAR设计的目标。

不同于传统的药物，CAR-T细胞因其特殊的性质如何进行监管也成为一个难点。

此外CAR-T治疗目前还属于个性化治疗，未来上市后的商业化阶段自动化与智能化是大趋势。

随着技术不断进步，我们相信CAR-T治疗也将逐渐走向成熟。

血液肿瘤国际市场空间达117亿美元，国内空间111亿人民币。

我们按照淋巴瘤和白血病的分类，对每个亚型的市场空间进行了详细测算，认为CAR-T治疗全球范围内最大市场在DLBCL，而国内由于人种差异白血病空间更广阔，特别是AML在技术突破后（解决脱靶效应）有望成为最大市场。

考虑到目前血液肿瘤一线化疗、干细胞移植等治疗方法下患者生存质量较差且复发率高，随着CAR-T技术不断成熟，未来有望逐步走向血液肿瘤的一线治疗。

此外随着实体瘤技术的不断突破，未来CAR-T市场空间更是有望达数百亿美元级别。

一、CAR-T细胞治疗：

血液肿瘤治疗大放异彩

1、免疫疗法：

开启肿瘤治疗的新时代

肿瘤免疫治疗是指应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，从而抑制肿瘤的生长。

由于其毒副作用小、疗效明显等特点，肿瘤免疫治疗有望成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后，肿瘤治疗领域的一场革新。

肿瘤免疫疗法目前包括细胞因子、肿瘤疫苗、过继性细胞治疗、溶瘤病毒、免疫检查点阻断几种主要的治疗方法。

2、CAR-T细胞治疗：

不受MHC分子限制，肿瘤识别和杀伤更高效

细胞免疫疗法主要指过继性细胞治疗（ACT），可分为非特异性和特异性，前者包括NK、CIK等，后者包括DC-CIK、TCR-T、CAR-T等。

CAR-T疗法（ChimericAntigenReceptorT-Cellimmunotherapy）全称嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，其原理是将病人体内取得的T细胞，用基因工程的方法经激活、转染、修饰、扩增后，重新注射到病人体内，通过激发人体自身的免疫系统来消灭肿瘤。

相比于TCR-T细胞治疗，CAR-T不需要识别MHC分子。

由于CAR-T克服了MHC的限制性，可更有效的杀伤抗原特异性的肿瘤细胞，减少了由于肿瘤降低MHC分子表达而造成的免疫逃逸，同时具备抗原抗体结合特异性好、亲和力高的优势。

此外由于打破病人对于MHC的限制后，CAR改造的T细胞相对于天然T细胞表面受体TCR能识别更广泛的目标。

CAR-T细胞治疗具体来看主要分为5个步骤：

1）从癌症患者外周血中分离出T细胞

2）T细胞激活

3）利用基因工程将能特意识别肿瘤细胞的CAR结构转入T细胞

4）体外培养，大量扩增CAR-T细胞至治疗所需剂量，一般为十亿至百亿级别5）化疗清淋预处理

6）回输CAR-T细胞，观察疗效病严密监测不良反应。

三代CAR的区别。

CAR由胞外区、跨膜区和胞内区三个部分组成，其本质上是由不同蛋白功能结构域串联形成的膜蛋白。

胞外区通常是分离自抗原特异性单克隆抗体的scFv片段，胞内是T细胞活化的分子，如CD3ζ、FcＲγ、CD28或者41BB、FcＲγ。

第一代CAR只有一个胞内信号组份，主要是CD3ζ或FcＲγ，T细胞可以被活化但无法增殖。

第二代CAR具有两个胞内信号组份，包括一个共刺激分子，如CD28、41BB等。

第三代CAR具有三个胞内信号域，包括两个串联的共刺激域CD28、41BB或OX40和一个CD3ζ。

目前研究表明三代CAR使细胞具备更强的肿瘤裂解能力和分泌更多的细胞因子，在小鼠体内具有更强的肿瘤抑制能力。

近年来，为解决二、三代CAR-T存在的脱靶等毒副作用以及进一步增强CAR-T的特异杀伤性等，科学家们在传统的三代CAR-T基础上，设计了更多新型的CAR-T结构。

例如第四代CAR-T，也称为TRUCK细胞，可以在激活时分泌细胞因子，同时能够号召其他先天免疫细胞（巨噬细胞或者DC）攻击肿瘤细胞病调节肿瘤微环境。

通过对CAR结构的进一步改造以及在T细胞上做更多的修改尝试，CAR-T技术正不断走向成熟。

3、血液肿瘤治疗中大放异彩

CD19靶向的CAR-T细胞在B细胞恶性肿瘤的治疗中表现惊艳。

在已有的CAR-T治疗中来看，靶向CD19的CAR-T细胞研究的最多也最成熟。

全球范围来看，已有多项CD19靶向的二代CAR（CD28/CD3ζ）和三代CAR（CD28/CD3ζ/41BB）开展对非霍奇金淋巴瘤（NHL）、B-All（急性B淋巴细胞白血病）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、套细胞淋巴瘤（MCL）等血液肿瘤的临床试验，且表现出优异的疗效。

以r/rB-All为例，病人的完全应答率多为70~90%。

2017年ASCO会议上，CAR-T用于r/rMM（多发性骨髓瘤）中也取得令人瞩目的效果，94%（33/35）患者在CAR-T细胞输注后2个月内获得了VGPR。

CAR-T细胞治疗的出现，为晚期血液肿瘤患者带来新的希望。

注：

B-All为急性B淋巴细胞白血病，CR指完全应答率，CRS指细胞因子风暴

除靶向CD19外，越来越多的新型靶点的CAR结构开始应用于临床治疗。

美国国家癌症中心靶向CD22的CAR-T治疗已开展对滤泡性淋巴瘤（FL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、急性B淋巴细胞白血病（B-All）等多项血液肿瘤的临床试验。

其他如CD20、ROR1、IgK、CD30、CD123、CD33、LeY、BCMA、CD138等靶点的细胞治疗均已在全球不同机构开展临床试验。

注：

B-All为急性B淋巴细胞白血病，FL指滤泡性淋巴瘤，NHL指非霍奇金淋巴瘤，DLBCL指弥漫性大B细胞淋巴瘤，CLL指慢性淋巴细胞白血病，HL指霍奇金淋巴瘤，AML指急髓细胞白血病，MM指多发性骨髓瘤。

二、CAR-T细胞治疗：

乐观前景下挑战与机遇并存

1、安全性是焦点

致死性引发担忧。

2017年3月，CAR-T治疗的领头羊之一Juno因临床试验中出现多例脑水肿病人死亡而正式宣布放弃CAR-T产品JCAR015的Ⅱ期临床研究。

2017年5月Kite制药CAR-T疗法KTE-C19同样出现一例脑水肿患者死亡，对于已提出BLA申请的KTE-C19无疑会产生负面影响。

因此除疗效外，对CAR-T毒副作用的预防和处理也成为决定该技术能否上市的关键因素。

目前已知CAR-T治疗可能带来的副作用包括细胞因子释放综合症（CRS，Cytokinereleasesyndrome）、神经毒性（Neurologicaltoxicity）、脱靶效应（On-target/off-tumorrecognition）、全身性过敏反应（Anaphylaxis）等。

►细胞因子释放综合症CRS：

是目前最常见的CAR-T细胞注射后免疫反应副作用，同时也被认为是CAR-T细胞治疗在体内“发挥作用”的标志。

大多数患者出现的轻度CRS副作用可通过标准辅助治疗（如类固醇）来缓解，也可使用依那西普或托珠单抗等来治疗某些特异性细胞因子升高。

严重的CRS可导致病人死亡。

►神经毒性：

包括意识混乱、失语症、反应迟钝、肌阵挛、癫痫等，在大多数案例中可逆转。

严重时可引起脑水肿，导致病人死亡。

►脱靶效应On-target/off-tumor：

理想情况下的靶点抗原是特异性地仅存在于肿瘤细胞上，但实际上很多CAR-T细胞的靶点在正常组织细胞上也有表达，从而导致正常细胞也会受到CAR-T细胞的攻击而损伤。

严重时可导致病人死亡。

目前针对CAR-T的副作用主要处理方式：

1）药物免疫抑制：

如上所述，对于CD19特异性CAR-T治疗最常见副作用CRS可用托珠单抗阻断IL-6R，这种手段已证明能立刻缓解发热、低血压等CRS症状。

皮质激素类药物（如地塞米松）也可作为缓解CRS的药物，但使用长期系统性糖皮质激素会削弱CAR-T细胞的持久性。

2）对细胞加入“自杀基因”修饰：

考虑到CAR-T副作用的不可预知性，已有尝试在CAR-T细胞中加入“自杀基因”（或“分子开关”）来做到可控凋亡，即令其表达一个可通过外源物质诱导的细胞死亡信号。

例如单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-TK）可使细胞在接受更昔洛韦治疗诱导下死亡。

2、实体瘤治疗遇多重挑战

正常情况下机体免疫系统能识别和杀伤恶变的细胞，从而清除肿瘤细胞或控制其生长。

但是在机体免疫选择压力下，肿瘤细胞可以依靠自身的高突变特性，逃避免疫监视，逐步建立起免疫抑制微环境，以抵抗和抑制机体抗肿瘤免疫反应。

由于实体瘤中肿瘤微环境的存在，往往CAR-T细胞还未达到靶细胞初就已经失活。

此外，由于实体瘤中缺乏特异性的TAA（肿瘤相关抗原）靶点以及肿瘤体积巨大T细胞难以趋化等因素，使得CAR-T在实体瘤的治疗过程中挑战重重。

3、新型CAR-T设计改造目标：

减少脱靶效应&增强疗效是核心

►避免肿瘤抑制和逃逸：

针对实体瘤中肿瘤微环境等情况，目前已有多种针对T细胞改造的，目前尝试较多的一个方向是将CAR-T与免疫检查点抑制剂结合起来。

例如，CAR-T与PD-1/PD-L1单抗联合用药或直接通过基因编辑敲除T细胞上的PD-1等方式。

目前已很多研究组在尝试开发抗PD-1/PD-L1或CTLA4–CD80/CD86信号通路的CAR-T，此类增强T细胞对肿瘤免疫的防御力的改造方式被称作“ArmoredCAR”。

未来的T细胞很可能会包含多种形式的免疫检查点阻断以增强疗效。

►增强输送能力：

CAR-T细胞在目标位点的积累量对其临床效果至关重要，特别对于实体瘤来说，“归巢”是其治疗关键因素。

除局部给药以外，通过一些增强T细胞运输能力的设计也有望达到此效果。

其中细胞因子受体-配体结合作用是一种重要的机制，表达有细胞因子受体的CAR-T细胞进入肿瘤组织的能力能够得到增强。

►增强特异性：

具有更强特异性的CAR-T细胞能在不影响疗效的同时防止脱靶毒性。

目前已出现在传统CAR结构上进行多样化改造的新型CAR-T。

包括1）双CAR双靶，例如CD19和CD20，做两个CAR用一个T细胞来表达；2）双靶点CAR，如将CD19/CD20融合起来，通过一个CAR传递下去，可以节省空间且提高敏感度；3）组合抗原，双靶只有同时识别抗原后才能激活细胞内启动原件；4）时间上双CAR，先识别肿瘤组织里的一个抗原，激活转录因子后再激活真正的CAR，有时差性的特异性等。

4、专利纷争持续不断

随着CAR-T技术产业化的逐步临近，在巨大潜在市场利益的驱动下，参与研究各方之间的

专利争议也持续不断。

2012年，CAR-T技术发明人宾夕法尼亚大学的CarlJune博士与其合作者St.Jude儿童医院的DarioCampana博士终止合作协议。

而随后诺华和Juno从两方分别获得专利