药典凡例网稿.docx

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药典凡例网稿

凡例

《中华人民共和国药典》三部（简称《中国药典》三部）是国家监督管理生物制品质量的法定技术标准。

《中国药典》一经国家药品监督管理部门颁布实施，同品种的上版标准或其原国家标准即同时停止使用。

除特别注明版次外，《中国药典》均指现行版《中华人民共和国药典》。

“凡例”是解释和使用《中国药典》三部正确进行生物制品生产和检定的基本原则。

“凡例”对正文品种的生产、质量检定及附录中有关的共性问题加以规定，避免在全书中重复说明。

“凡例”中的有关规定具有法定的约束力。

凡例和附录中“除另有规定外”这一用语，表示存在与凡例或附录有关规定不一致的情况时，则在各论中另作规定，并按此规定执行。

各论中规定的“按批准的”生产工艺、生产用菌毒种、培养基或“按批准的”有效期执行，均指经国家药品监督管理部门批准的生产工艺、生产用菌毒种、培养基或制品有效期。

正文品种在有效期内必须符合质量标准。

名称及编排

一、本版药典收载的生物制品的中文名称系按照《中国药品通用名称》中生物制品通用名称命名原则命名，《中国药典》收载的中文名称均为法定名称；英文名可采用世界卫生组织规程或国际惯用名称。

已有国际非专利药名（INN）亦可采用。

二、本版药典由三部分组成：

通则、各论及附录。

各论收载的生物制品包括：

1、疫苗（含细菌类疫苗、病毒类疫苗）；

2、抗毒素及抗血清；

3、血液制品；

4、生物技术制品；

5、体内诊断制品；

6、微生态活菌制品；

7、体外诊断制品。

各论的内容根据制品和剂型不同，一般按顺序可分别列有：

（1）品名（中文通用名称、英文名称、汉语拼音）；

（2）定义、组成及用途；（3）基本要求；（4）制造；（5）检定（原液、半成品、成品）；（6）保存运输及有效期；（7）使用说明（仅预防类含此项）。

基本要求

三、设施与生产质量管理

应符合现行版中国《药品生产质量管理规范》要求。

1、炭疽杆菌、肉毒梭菌及破伤风梭菌制品应在各制品的专用设施内生产。

2、人血液制品应使用专用设备并在专用设施内进行生产，不得与其他异种蛋白制品混用。

3、卡介苗生产需要独立建筑物和厂房；卡介苗与结核菌素制品的生产车间应严格分开，卡介苗、结核菌素的生产设备要专用。

4、涉及感染性材料的操作应符合国家生物安全的相关规定。

四、直接用于生产和检定生物制品的菌种、毒种、来自人和动物的细胞、DNA重组工程菌及工程细胞，均须经国家药品监督管理部门批准。

五、原料及辅料

制剂使用的辅料和生产中所用的原材料，其质量应符合本版药典（二部）和（三部）的规定。

本版药典未收载者，必须制定符合产品生产和质量控制要求的标准。

辅料须经国家药品监督管理部门批准。

生产用培养基不得含有可能引起人体不良反应的物质。

生产过程使用的过滤介质，应为无石棉的介质。

六、生产用水及生产用具

生产用的水源水应符合国家饮用水标准，纯化水和注射用水应符合本版药典（二部）的标准。

生产用水的制备、贮存、分配和使用均应符合中国《药品生产质量管理规范》要求。

直接用于生产的金属器具或玻璃器具等生产用具必须严格清洗和灭菌处理。

七、生产过程中抗生素和防腐剂使用的相关要求

1、抗生素的使用

（1）除另有规定外，不得使用青霉素或其他β-内酰胺类抗生素。

（2）生产过程中，应尽可能避免使用抗生素，必须使用时，应选择安全性风险相对较低的抗生素，使用抗生素的种类不得超过1种，且产品的后续工艺应保证可有效去除制品中的抗生素，去除工艺应经验证。

病毒性疫苗生产中应仅限于在细胞制备过程中使用抗生素。

（3）成品中严禁使用抗生素作为防腐剂。

（4）生产过程中使用抗生素时，成品检定中应检测抗生素残留量，并规定残留量限值。

2、防腐剂的使用

（1）应尽可能避免在注射剂的中间品和成品中添加防腐剂，尤其是含汞类的防腐剂。

（2）单剂量注射用冻干制剂中不得添加任何防腐剂；单剂量注射液应尽可能避免添加防腐剂；供静脉用的注射液不得添加任何防腐剂。

（3）对于多剂量制剂，根据使用时可能发生的污染与开盖后推荐的最长使用时间来判断是否使用有效的防腐剂。

如需使用，应证明防腐剂不会影响制品的安全性与效力。

（4）成品中含防腐剂的制品，其防腐剂应在有效抑菌范围内采用最小加量，且应设定限量控制。

八、生产及检定用动物

1、用于制备注射用活疫苗的动物细胞应来源于无特定病原体（SPF级）动物；用于制备口服疫苗和灭活疫苗的动物细胞应来自清洁级或清洁级以上动物。

所用动物应符合实验动物微生物学和寄生虫学检测要求（附录XIIIB、XIIIC）的相关规定）。

2、培养细胞用牛血清应来源于无牛海绵状脑病地区的健康牛群，其质量应符合本版药典的有关规定。

3、消化细胞用的胰蛋白酶应证明无外源性或内源性病毒污染。

4、用于制备鸡胚或鸡胚细胞的鸡蛋，除另有规定外，应来自无特定病原体的鸡群。

5、生产用马匹应符合“免疫血清生产用马匹检疫和免疫规程”要求。

6、检定用动物，除另有规定外，均应用清洁级或清洁级以上的动物；小鼠至少应来自封闭群动物（Closedcolonyanimals）。

应尽量采用准确的化学方法、物理方法或细胞学方法取代动物试验进行生物制品质量检定，以减少用动物做试验。

7、生产用菌、毒种需用动物传代时，应使用SPF级动物。

九、生产工艺

1、生产工艺应经验证，并经国家药品监督管理部门批准。

2、疫苗生产中应确定菌、毒种和细胞基质（病毒性疫苗）的具体代次，同一品种不同批制品生产用菌、毒种及细胞代次均应保持一致。

3、生产工艺中涉及病毒、细菌的灭活处理时，应确定灭活工艺的具体步骤及参数，以保证灭活效果。

4、疫苗生产过程中，应规定菌毒种的具体接种量，半成品配制时应规定有效成分或活性单位加入的定值；多次收获的病毒培养液，如出现单瓶细胞污染，则与该瓶有关的任何一次收获液均不得用于生产。

十、质量控制

制品的质量控制应包括安全性、有效性、可控性。

1、对于规定中的各种杂质检查项目，系指制品按既定工艺进行生产和正常贮藏过程中可能含有或产生的非目标成分（如残留溶剂、残留宿主细胞蛋白以及目标成分的聚合体、裂解物等），改变生产工艺时需相应地修订有关检查项目和标准。

2、生产过程中如采用有机溶剂或其他物质进行提取、纯化或灭活处理等，生产的后续工艺应能有效去除，去除工艺应经验证，残留量应符合残留溶剂测定法的相关规定（附录XXX）。

3、除另有规定外，制品有效性的检测应包括有效成分含量和效力的测定。

4、应对制品的聚合物和降解产物进行检测。

5、各品种中每项质量指标均应有相应的检测方法；方法必须具有可行性与再现性，并有明确的判定结果。

新建的检测方法，一般应有不同所属的三个单位实验室的独立的复核结果，试验结果数据的精确度应与技术要求量值的有效数位一致。

6、有量化指标的质量标准应设定具体上、下限。

7、复溶冻干疫苗的稀释剂应符合本版药典的规定，本版药典未收载的疫苗稀释剂，其制备工艺和质量标准应经国家药品监督管理部门批准，除另有规定外，成品应进行pH、无菌、热原和/或细菌内毒素以及异常毒性检查。

精确度

十一、检定时取样量的准确度和试验精密度

1、试验中供试品与试药等“称重”或“量取”的量，均以阿拉伯数字表示，其精确度可根据数值的有效数位来确定，如称取“01g”，系指称取重量可为006～014g；称取“2g”，系指称取重量可为15～25g；称取“20g”，系指称取重量可为195～205g；称取“200g”，系指称取重量可为1995～2005g。

“精密称定”系指称取重量应准确至所取重量的千分之一；“称定”系指称取重量应准确至所取重量的百分之一；“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精密度要求；“量取”系指可用量筒或按照量取体积的有效数位选用量具。

取用量为“约”若干时，系指取用量不得超过规定量的±10％。

2、恒重，除另有规定外，系指供试品连续两次干燥或炽灼后的重量差异在03mg以下的重量；干燥至恒重的第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥1小时后进行；炽灼至恒重的第二次称重应在继续炽灼30分钟后进行。

3、试验中规定“按干燥品（或无水物，或无溶剂）计算”时，除另有规定外，应取未经干燥（或未去水，或未去溶剂）的供试品进行试验，并将计算中的取用量按检查项下测得的干燥失重（或水分，或溶剂）扣除。

4、试验中的“空白试验”，系指在不加供试品或以等量溶剂替代供试液的情况下，按同法操作所得的结果；含量测定中的“并将滴定的结果用空白试验校正”，系指按供试品所耗滴定液的量（ml）与空白试验中所耗滴定液量（ml）之差进行计算。

5、试验用水，除另有规定外，系指纯化水；酸碱度检查所用的水，均系指新煮沸并放冷至室温的水。

6、试验时的温度，未注明者，系指在室温下进行；温度高低对试验结果有显著影响者，除另有规定外，应以25℃±2℃为准。

检定方法与限度

十二、本版药典收载的方法为法定方法，生物制品应按法定方法进行检定。

如采用其他方法，应将该方法与法定方法做比较试验，证明其试验结果具有相同的准确性；但在仲裁时，仍以本版药典规定的方法为准。

十三、标准中规定的各种纯度和限度数值以及制剂的重（装）量差异，系包括上限和下限两个数据本身和中间数值。

规定的这些数值不论是百分数还是绝对数字，其最后一位数值都是有效位。

试验得到的结果与标准中规定的数值比较，以判断是否符合规定的限度。

试验结果在运算过程中，可比规定的有效数字多保留一位数，计算所得最后数值或测定读数值，均可按修约规则进舍至规定的有效位。

数值修约规则：

检定时测定和计算所得的各种数值，需要修约时，应按照国家标准GB30101—93进行，这个规则可以归纳为如下口诀。

修约规则

修约举例

修约前

修约后（设要求保留一位小数）

四要舍

14.2432

14.2

六应入

26.4643

26.5

五后有数就进一

11.0512

11.1

五后为零看左方

左为奇数需进一

左为偶数则舍光

1.3500

1.4500

1.0500

1.4

1.4

1.0（0亦作偶数对待）

不论舍去多少位都应一次修订当

1.54546

1.5（不是1.54551.5461.551.6）

标准品、参考品、对照品

十四、国家生物标准品及生物参考品，系指用于生物制品效价或含量测定或鉴别、检查其特性的标准物质，其制备与标定应符合“生物制品国家标准物质制备和标定规程”要求，并由国家药品监督管理部门指定的机构分发。

企业工作标准品或参考品必须经国家标准品或参考品标化后方能使用。

对照品，系指用于生物制品理化等方面测定的特定物质，对照品须由国家药品检定机构审查认可。

除另有规定外，均按干燥品（或无水物）进行计算后使用。

计量

十五、试验用的计量仪器均应符合国家技术监督部门的规定。

十六、本版药典采用的计量单位

1、法定计量单位名称和单位符号如下：

长度米（m）分米（dm）厘米（cm）毫米（mm）微米（μm）纳米（nm）

体积升（L）毫升（ml）微升（μl）

质（重）量千克（kg）克（g）毫克（mg）微克（μg）纳克（ng）皮克（pg）

压力兆帕（MPa）千帕（kPa）帕（Pa）

2、本版药典使用的滴定液和试液的浓度，以mol/L（摩尔/升）表示，其浓度要求精密标定的滴定液用“XXX滴定液（YYYmol/L）”表示；作其他用途不需精密标定其浓度时，用“YYYmol/LXXX溶液”表示，以示区别。

3、温度以摄氏度（℃）表示

水浴温度除另有规定外，均指98～100℃；

热水系指70～80℃；

微温或温水系指40～50℃；

室温系指10～30℃；

冷水系指2～10℃；

冰浴系指约0℃；

放冷系指放冷至室温。

4、百分比用“％”符号表示，系指重量的比例；但溶液的百分比