US4231954Dane盐和制备氨基青霉素从其Word格式.docx

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1980年11月4日

申请日期

1979年4月20日

优先权日期

发明人

莱因霍尔德汉王本德尔

原专利权人

美国家用产品公司

汇出书目资料

文献BiBTeX，尾注，refman巨

专利引用（8）， 

非专利引用（3）， 

分类（10）

外部连结：

美国专利商标局，美国专利商标局专利转让讯息，欧洲专利局

声明所有权（5）

什么是声称是：

1。

具有下式的化合物：

＃＃STR12＃＃其中R.sub.1是氰基或硝基;

R.sub.3是苯基，甲硫基苯基，硝基苯基，氨基苯基，羟基苯基，烷氧基，其中烷氧基为1-4个碳原子的或卤代苯基，M为氢，碱金属或triloweralkylamine。

2。

根据权利要求1所述的化合物，其中R.sub.3是苯基。

3。

根据权利要求1所述的化合物，其中R.sub.3是对羟基苯基。

4。

根据权利要求1所述的化合物，其中R.sub.1是氰基。

5。

根据权利要求1所述的化合物，其中R.sub.1是硝基。

说明

Thefollowingexamplesillustratepreferredembodimentsoftheinvention,buttheinventionisnotintendedtobelimitedthereby.

下列实施例用于说明本发明的优选实施例，但本发明并不打算受此限制。

EXAMPLE1 

D-2-（4-Hydroxyphenyl）-N-[1-methyl-2-（4-nitrophenylcarbamoyl）vinyl]glycine,sodiumsalt

例1 

D-2-（4-羟苯基）-N-[1-甲基-2-（4-硝基苯基）乙烯基]甘氨酸，钠盐

A5L.4-neckflask,fittedwithastirrer,thermometer,refluxcondenser,nitrogeninletanddryingtube,ischargedwith2.6L.ofmethanoland117g.（2.88moles）ofsodiumhydroxidepellets.Themixtureisheatedtorefluxandstirreduntilallsodiumhydroxideisdissolved.Then457g.（2.74moles）ofD（-）-p-hydroxyphenylglycineisadded,followedby640g.（2.88moles）ofp-nitroacetoacetanilide.Thereactionmixtureisreheatedandkeptatrefluxfor30minutes.Afterremovaloftheheatsource,thestirringiscontinuedfor60minutesandthenthemixtureisstirredfor3hoursat3washedwith0.5L.ofmethanol.Theproductisdriedinanairovenat4compound.Uponconcentrationofmotherliquorandwash,afurther129g.（12%）ofproductisisolated.Meltingpoint:

260dec.

阿5L。

4颈烧瓶中，装有搅拌器，温度计，回流冷凝器，氮气入口，干燥管，向其中2.6L.甲醇和117克。

（2.88摩尔）氢氧化钠颗粒。

将混合物加热至回流并搅拌，直到所有的氢氧化钠溶解。

然后457克。

（2.74摩尔）的D（-）-对羟基苯基甘氨酸，然后加入640克 

（2.88摩尔）对nitroacetoacetanilide的。

将反应混合物加热并保持回流30分钟。

除去热源之后，继续搅拌60分钟，然后将混合物搅拌3小时，在3用0.5L。

甲醇。

将产物干燥，在空气烘箱中于4化合物。

当母液和洗涤，再129克的浓度。

产物（12％）被分离出来。

熔点：

260（分解）。

EXAMPLE2 

D-2-（4-Hydroxyphenyl）-N-[1-methyl-2-（4-nitrophenylcarbamoyl）vinyl]glycine,potassiumsalt

例2 

D-2-（4-羟苯基）-N-[1-甲基-2-（4-硝基苯基）乙烯基]甘氨酸，钾盐

Thetitlecompoundispreparedin89.3%yieldbyaproceduresimilartoExample1.Meltingpoint:

220

标题化合物是通过类似于实施例1的方法制备的89.3％的产率。

220

EXAMPLE3 

D-N-[2-（4-Cyanophenylcarbamoyl）-1-methylvinyl]-2-（4-hydroxyphenyl）glycine,potassiumsalt

实例3 

DN-[2-（4-氰基苯基）-1-甲基乙烯基]-2-（4-羟苯基）甘氨酸，钾盐

ThetitlecompoundispreparedinasimilarmannerasExample1in78.8%yieldusingp-cycanoacetoacetanilide.Whenmethanolisreplacedbyethanol,thetitlecompoundisobtainedin92.3%yield.Meltingpoint:

250

标题化合物在78.8％的产率用对cycanoacetoacetanilide制备以类似的方式与实施例1。

当甲醇代替乙醇，在92.3％的产率得到标题化合物。

250

EXAMPLE4 

D-N-[2-（4-Cyanophenylcarbamoyl）-1-methylvinyl]-2-（4-hydroxphenyl）glycine,sodiumsalt

实例4 

DN-[2-（4-氰基苯基）-1-甲基乙烯基]-2-（4-羟苯基）甘氨酸的钠盐

ThetitlecompoundispreparedinasimilarmannerasExample1,usingsodiumhydroxideandmethanolin55.3%yield.Meltingpoint:

230

标题化合物以类似的方式与实施例1的方法制备，用氢氧化钠和甲醇钠在55.3％的产率。

230

EXAMPLE5 

D-N-[1-Methyl-2-（4-nitrophenylcarbamoyl）vinyl]-2-phenylglycine,sodiumsalt

5 

DN-[1-甲基-2-（4-硝基苯基）乙烯基]-2-苯基甘氨酸，钠盐

ThetitlecompoundispreparedinasimilarmannerasExample1usingD（-）phenylglycine,methanolandsodiumhydroxidein81.4%yield.Meltingpoint:

标题化合物以D制备以类似的方式与实施例1（-）苯基甘氨酸，甲醇和氢氧化钠的81.4％的产率。

EXAMPLE6 

D-N-[1-Methyl-2-（4-nitrophenylcarbamoyl）vinyl]-2-phenylglycine,potassiumsalt

例6 

DN-[1-甲基-2-（4-硝基苯基）乙烯基]-2-苯基甘氨酸，钾盐

ThetitlecompoundispreparedinasimilarmannerasasExample1,usingpotassium例hydroxide,in86%yield.Meltingpoint:

170C.dec.

标题化合物的制备以类似的方式与实施例1中，使用氢氧化钾，在86％的产率。

170℃（分解）。

EXAMPLE7 

6-[（-）-α-amino-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillanicacid,trihydrate

例7 

6-[（-）-α-氨基-对-hydroxyphenylacetamido〕青霉烷酸，三水合物

混合酸酐A.准备A.PreparationofMixedAnhydride

A5L.4-neckflask,fittedwithastirrer,lowtemperaturethermometerwith"

thermowatch"

nitrogeninletanddryingtube,ischargedwith600ml.ofmethylenechloride,120ml.ofdimethylacetamide（witha4-5%H.sub.2Ocontent）,0.7ml.ofN-methylmorpholineand100g.（0.254mole）ofD-2-（4-hydroxyphenyl）-N-[1-methyl-2-（4-nitrophenylcarbamoyl）vinyl]glycinesodiumsaltpreparedaccordingtoExample1.Themixtureiscooled,withstirring,to-30isaddedallatonce.Thetemperatureisallowedtoriseto-23andthemixtureisstirredat-23

4颈烧瓶中，装有搅拌器，低温温度计，带“thermowatch”，氮气入口，干燥管，向其中用600毫升。

二氯甲烷，120毫升。

二甲基乙酰胺（用4-5％的H2O含量）的，0.7毫升 

的N-甲基吗啉和100g。

（0.254摩尔）D-2-（4-羟基苯基）-N-[1-甲基-2-（4-硝基苯基）乙烯基]甘氨酸钠盐根据实施例1制备。

将混合物冷却，在搅拌下，向-30是一次全部加入。

将温度升至-23和搅拌该混合物在-23

B.Preparationof6-APADerivative

6-APA衍生B.编制

Toa1L.4-neckflask,fittedwithastirrer,thermometer,nitrogeninletanddroppingfunnel,ischarged540ml.ofmethylenechloride,54g.（0.25mole）of6-aminopenicillanicacid（6-APA）and50.5g.（0.5mole）oftriethylamine.35.7g.（0.33mole）oftrimethylchlorosilaneisadded,withvigorousstirring,overaperiodof20minutes,allowingthetemperaturetoriseto35todroptoroomtemperature.

到一个1升四颈烧瓶中，装有搅拌器，温度计，氮气入口和滴液漏斗中，被充电540毫升。

二氯甲烷，54克。

（0.25摩尔）的6-氨基青霉烷酸（6-APA）及50.5克 

（0.5摩尔）的三乙胺。

35.7克。

（0.33摩尔）三甲基氯硅烷的加入，在剧烈搅拌下，在一个20分钟内，使温​​度上升到35下降到室温。

C.Preparationof6-[D（-）-α-amino-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillanicacid,trihydrate

6C.制备-[D（-）-α-氨基-对-hydroxyphenylacetamido〕青霉烷酸，三水合物

AftercoolingthemixedanhydridemixtureofAaboveto-45silylated6-APAmixtureofBaboveisaddedallatoncewhilethetemperaturerisesto-30hoursat-30and700ml.ofwaterareadded;

thetemperaturerisesto5N-protectedα-aminopenicillinintheresultingmixtureisthenhydrolyzedinsitu.Thus,thepHofthemixtureisajustedto1.5withconcentratedhydrochloricacidandthemixtureisstirredfor15minutesat5re-extractedwith100ml.ofwater.Thecombinedaqueousphasesarewashedwith250ml.ofethylacetateandthenfilteredthroughCelite.

上述A的混合酸酐的混合物冷却至-45后甲硅烷基化乙以上的6-APA的混合物一次全部加入，同时将温度升高到-30-30小时和700毫升 

水加入;

温度升高到5的N-保护的α-氨基青霉素中所得到的混合物，然后在原位水解。

因此，该混合物的pHajusted至1.5，用浓盐酸，将混合物在5再萃取，用100ml搅拌15分钟。

的水。

将合并后的水相用250ml。

通过硅藻土乙酸乙酯，然后过滤。

ThepHoftheaqueousfiltrateisadjustedto5.4at5concentratedammonia.Theresultingthickslurryisstirredovernightat0withaqueousacetoneanddriedtoconstantweightat40afford87.1g.（83%oftheory）oftitlecompound.TheK.F.analysisgave14.2%against12.9%H.sub.2Ooftheory,iodometricassay,855mcg/mg.Inanotherexperimenttheyieldis83.3g.（79%oftheory）,K.F.14.3%（theory12.9%H.sub.2O）,iodometricassay,828mcg/mg.

含水滤液的pH值在5浓氨水调节至5.4。

将所得的粘稠浆液搅拌过夜，在0与含水丙酮洗涤并干燥至恒重，在40得到87.1克。

（理论值的83％）标题化合物。

KF分析法给了14.2％，而12.9％的H2O理论值的，碘量法，855微克/毫克。

在另一个实验中产率83.3克 

（理论值的79％），KF14.3％（理论12.9％的H2O），碘量法，828微克/毫克。

D.Recoveryofp-Nitroacetoacetanilide

对Nitroacetoacetanilide的D.恢复

TheorganiclayerfromCaboveisconcentratedtodryness.Theoilyresidueisstirredin200ml.waterand50ml.concentratedhydrochloricacidat30for2hours.53g.（96.5%oftheory）ofcrudep-nitroacetoacetanilide,havingameltingpointof105crudematerialisusedtoprepareD-2-（4-hydroxyphenyl）-N-[1-methyl-2-（4-nitrophenylcarbamoyl）vinyl]glycine,sodiumsaltinthesamewayandwiththesameyieldasinExample1.

从C以上的有机层，浓缩至干。

油状残余物搅拌在200毫升。

水和50毫升。

浓盐酸在30℃2小时。

53克。

（理论值的96.5％）的粗对-nitroacetoacetanilide，具有105粗品的熔点用于制备D-2-（4-羟基苯基）-N-[1-甲基-2-（4-硝基苯基）乙烯基]甘氨酸，以同样的方式和用相同的产率与实施例1的钠盐。

EXAMPLE8 

6-[D（-）-α-aminophenylacetamido]penicillanicacid,anhydrous

例8 

6-[D（-）-α-aminophenylacetamido]青霉烷酸，无水

6-[D（-）-α-aminophenylacetamido]penicillanicacid（ampicillin）naphthalenesulfonicacidsaltispreparedbyaproceduresimilartothatinExample7,exceptthat96g.（0.25mole）ofD-N-[1-methyl-2-（4-nitrophenylcarbamoyl）vinyl]glycinesodiumsaltpreparedaccordingtoExample5isusedwith500ml.ofmethylenechlorideand50ml.ofdimethylacetamide（witha4-5%H.sub.2Ocontent）.Tothefinalaqueousampicillinsolutionisadded100ml.ofethylacetateand200g.ofaqueousβ-naphathalenesulfonicacidsolution（29%weight/volume）whilethepHisadjustedto1.2at5concurrentadditionoftriethylamine.Theresultingthickslurryisstirredovernightat0Buchnerfunnelandwashedwithwaterandethylacetate.Theyieldis203.8g.wetampicillinβ-naphthalinesulfonicacidsalt.Dryingasampleindicatesayieldof123.5g.or89%oftheory.

6-[D（-）-α-aminophenylacetamido]青霉烷酸（氨苄青霉素）萘磺酸的盐是由类似于实施例7的步骤制备，不同之处在于96克。

（0.25摩尔）DN-[1-甲基-2-（4-硝基苯基）乙烯基]根据实施例5中制备甘氨酸钠盐的是使用500毫升。

二氯甲烷和50毫升。

的二甲基乙酰胺（用4-5％的H2O含量）。

到最终水氨苄青霉素溶液中加入100毫升。

乙酸乙酯和200g。

的含水β-naphathalene磺酸溶液（29％重量/体积），而pH值在5同时加入三乙胺调节至1.2。

将所得的粘稠浆液搅拌过夜，在0布氏漏斗中，并用水和乙酸乙酯洗涤。

产量是203.8克。

湿氨苄青霉素的β-萘磺酸的盐。

干燥的样品显示123.5克的产量。

或89％的理论。

Thewetfiltercakeistreatedwithoneequivalentoftriethylaminein85%aqueousisopropanolat65give67.5g.ofanhydrousampicillinforanoverallyieldof77%basedon6-APA,iodometricassay,1011mcg/mg.

湿滤饼用1当量的三乙胺中，在65的85％异丙醇水溶液给67.5克。

无水氨苄西林为77％，基于6-APA，碘量法1011微克/毫克的总收率。

Inanotherexperimenttheyieldofanhydrousampicillinis65.6g.foranoverallyieldof75%basedon6-APA,iodometricassay,999mcg/mg.

在另一个实验中的无水氨苄西林收率65.6克。

为75％，基于6-APA，碘量法，999微克/毫克的总收率。

EXAMPLE9 

6-[D（-）-α-amino-p-hydroxphenylacetamido]-penicillanicacid,trihydrate

例9 

6-[D（-）-α-氨基-对-hydroxphenylacetamido〕青霉烷酸，三水合物

TheprocedureofExample7isf