传出神经系统药理学文档格式.docx
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研究开发新药;
发现药物新用途;
探索细胞生理、生化及病理过程。
(二)药物与药理学的发展史(了解)
药物本草阶段,中国的《神农本草经》、《本草纲目》为药物学的发展做出了重要的贡献。
现代药理学的发展
德国化学家F.W.Serturner(1783-1841)分离吗啡;
后来相继发现士的(1819),咖啡因(1819),奎宁(1820),阿托品(1831);
德国微生物学家P.Ehrlich(1906)发现新胂凡纳明;
德国R.Buchhneim(1820-1879)建立第一个药理学试验室;
JN.Langley(1905)提出受体学说;
20世纪药理学新领域及新药的发现:
抗生素、抗精神病药、抗高血压药、镇痛药、基因药等。
我国药理学家在麻黄碱、吗啡镇痛作用部位及青蒿素的研究方面做了重要贡献。
药理学从实验药理学到器官药理学,进一步发展到分子药理学;
并出现了许多药理学分支如临床药理学(Clinicalpharmacology)、生化药理学(Biochemicalpharmacology)、分子药理学(Molecularpharmacology)、免疫药理学(Immunopharmacology)、心血管药理学(Cardiovascularpharmacology)、神经药理学(Neuropharmacology)、遗传药理学(Pharmacogenetics)、化学治疗学(Chemotherapy)等。
(三)药理学在新药的研究与开发中的作用
新药:
化学结构,药品组分或药理作用不同于现有药品的药物;
我国的《药品管理法》规定:
新药指未曾在中国境内上市销售的药品;
已上市的药品改变剂型,改变给药途径,增加新的适应症或制成新的复方制剂,亦属于新药范畴。
新药包括化学药、中药和生物药品
新药研究过程分:
临床前研究,临床研究,上市后药物检测
第二节药物效应动力学
1.药物作用(drugaction)是指药物对机体细胞的初始作用,是动因,是分子反应机制。
药物作用的选择性(selectivity)在一定的剂量下,药物对不同的组织器官作用的差异性。
药物作用的特异性取决于药物的化学结构,这就是构效关系。
药理效应(pharmacologicaleffect)是机体器官原有功能水平的改变,是药物作用的结果。
功能提高称兴奋(exicitation);
功能降低成为抑制(inhibition)、麻痹(paralysis)
2.药物作用的临床效果
治疗作用(therapeuticeffects)是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程,使患病的机体恢复正常。
(1)对因治疗(etiologicaltreatment)用药目的在于消除原发致病因子,彻底治愈疾病,成对因治疗,或称治本。
(2)对症治疗(symptomatictreatment)用药目的在于改善症状,称对症治疗,或称治标。
(3)补充治疗(supplementarytherapy)也称替代疗法(replacementtherapy)用药的目的在于补充营养物质或内源性活性物质的不足。
不良反应(adversereactions,ADR):
凡与用药目的无关,并为病人带来不适或痛苦的反应统称不良反应。
(1)副作用(sidereaction)在治疗剂量下,药物产生的与治疗目的无关的其他效应。
(2)毒性反应(toxicreaction)药物剂量过大或药物在体内蓄积过多发生的危害性反应。
急性毒性(acutetoxication)、慢性毒性(chronictoxication)和特殊毒性如
致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突变(mutagenesis)等。
(3)后遗效应(aftereffect,residualeffect)停药后血浆药物浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。
(4)停药反应(withdrawalreaction,rebound,反跳)突然停药原有的疾病加剧。
(5)变态反应(allergicreaction,hypersensitivereaction,过敏反应)药物产生的病理性免疫反应。
(6)特异质反应(idiosyncrasy)少数特异体质病人对某些药物产生的特殊反应。
药物剂量与量效关系
1.剂量效应关系(dose-effectrelationship)药理效应与剂量在一定范围内成正比例。
剂量反应曲线(dose-responsecurve)药理效应为纵坐标,药物剂量或浓度为横坐标做图得量效曲线。
2.量反应(gradedresponse)药理效应强弱呈连续增减变化,可以用具体数量或最大反应的百分率表示。
最小有效浓度(minimumeffectiveconcentration,阈浓度,thresholdconcentration,Cmin)药物产生最小效应的浓度。
最小有效量(minimumeffectivedose)亦称阈剂量,药物产生最小效应的剂量。
最大效应(效能,maximumefficacy,Emax)随着药物剂量或浓度的增加,效应也增加,当效应增加到一定程度后,若继续增加药物浓度或剂量其效应不再继续增强。
个体差异(individualvariability)
效价强度(potency)能引起等效反应的药物相对浓度或剂量。
3.质反应((quantalresponse,all-or-non-response)药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化,而表现为反应性质的变化。
以阴性或阳性,全或无的方式体现。
半数有效量(medianeffectivedose,ED50)引起半数试验动物反应的药物剂量。
半数有效浓度(concentrationfor50%ofmaximumeffect,EC50)引起半数试验动物反应的药物剂量。
中毒量(toxicdose)引起中毒的剂量。
最小中毒量(minimumtoxicdose))引起中毒的最小剂量。
致死量(lethaldose))引起动物死亡的剂量。
半数致死量(medianlethaldose,LD50)引起半数试验动物死亡的药物剂量。
极量(maximumdose)最大治疗量。
治疗指数(therapeuticindex,TI)=TD50/ED50orTC50/EC50orLD50/ED50
(三)药物的作用机制
药物的作用机制(mechanismsofaction)或称药物作用原理(principleofaction)是研究药物作用的道理,即药理效应是如何产生的。
理化反应
参与或干扰细胞代谢过程
伪品掺入(counterfeitincorporation)抗代谢药(antimetabolites)
影响生理物质转运
对酶的影响
作用于细胞膜的离子通道
影响核酸代谢affectingnucleotideacidmetabolism
非特异性作用
受体学说
(四)药物与受体
1.受体(receptor)是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白成分,能识别周围环境中的某些物质,并与之结合,并通过中介的信息转导与放大系统触发生理反应或药理效应。
受体的性质:
a灵敏性(sensitivity)
b特异性(specificity)
c饱和性(saturability)
d可逆性(reversibility)
e多样性(multiple-variation)
NSAIDs适用于中等程度的慢性钝痛鹿:
头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、月经痛、产后疼痛及癌症骨转移痛等;
而对创伤引起的剧痛、内脏平滑肌绞痛及尖锐的一过性刺痛无效。
因为慢性钝痛是由于致痛物质PG增敏感觉器产生的,NSAIDs可以抑制其合成,故可镇痛;
但是锐性疼痛是直接刺激痛觉末梢产生的,不产生PG,故NSAIDs不能镇痛。
NSAID抗炎和抗风湿作用:
(苯胺类几无此作用)⑴有效减轻炎症的红、肿、热、痛等反应,故能明显的缓解风湿和类风湿性关节炎的症状。
⑵不能根除病因。
⑶不阻止病情进展或合并症发生。
2.配体(ligand)能与药物特异性结合的物质(如神经递质、激素、自体活性物质或药物)。
3.受体与药物的相互作用
占领学说(OccupationtheorybyClark,1926)
药物作用强度与药物占领受体的数量成正比,药物与受体的相互作用是可逆的;
药物浓度与效应服从质量作用定律;
药物占领受体的数量取决于受体周围的药物浓度、单位面积或单位容积内受体总数;
被占领的受体数目增多时,药物效应增强,当全部受体被占领时,药物效应达Emax.
速率学说(ratetheory)
二态学说(two-modeltheory)
激动药与拮抗药
(1)激动药(agonist)与受体有亲和力又有内在活性药物。
完全激动药(fullagonist):
α=1
部分激动药(partialagonist,mixedagonist):
与受体有亲和力,但内在活性较弱(α<
1)。
(2)拮抗药(antagonist):
与受体有亲和力,而无内在活性的药物(α=0)。
竞争性拮抗药(competitiveantagonist)与激动药竞争同一受体的拮抗药。
药物的作用取决于[I]/KI,[I]浓度愈高或KI愈小,效应低,拮抗作用强。
pA2是拮抗参数(antagonismparameter):
当有一定浓度的拮抗药存在时,激动剂增加1倍时才能达到原效应,此时拮抗药的负对数即拮抗参数,pA2=-log[I]=-logKI
非竞争性拮抗药(noncompetitiveantagonist)与激动剂作用于同一受体,但结合牢固,分解慢或是不可逆的,或作用于相互关联的不同受体。
(五)受体类型
1.门控离子通道型受体(ligand-gatedchannelreceptors,receptorscontainingionchannel)
N,GABA受体等属门控离子通道型受体。
2.G蛋白偶联受体(Gproteincouplingreceptor)
Gs,Si,Gt(transducin),Go
α,β,D,5-HT,M,阿片,嘌呤,PG等受体属G蛋白偶联受体。
3.具有酪氨酸激酶活性受体(tyrosinekinaseactivityreceptor)
胰岛素(insulin)、上皮细胞生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF)、血小板衍生的生长因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)、转化生长因子β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)、胰岛素样生长因子(insulin-likegrowthfactor)等受体