第十六章肝功能不全Word格式.docx

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大量病毒感染则往往导致严重的病变。

病毒感染后所引起的细胞免疫和体液免疫反应，有利于杀灭病毒；

但也可攻击感染的肝细胞，使肝细胞受损。

一般认为，T细胞介导的细胞免疫反应是引起病毒性肝细胞损伤的主要因素。

除肝炎病毒外，某些细菌、阿米巴滋养体可引起肝脓肿；

某些寄生虫，如肝吸虫、血吸虫也可累及肝脏，造成一定程度的肝损伤。

（二）理化性因素

有些工业毒物可致肝损害，其中四氯化碳常用于复制肝损害的动物模型。

有200余种药物可引起程度不同的肝损伤（表16-1）。

进人体内的药物，一般均经肝代谢或解毒。

因此，药物本身或其代谢产物可损害肝细胞。

药物或毒物摄入后，与肝细胞内P450酶系及一些基团，如葡萄糖醛酸、硫酸酯甲基、巯基、甘氨酸、谷氨酸、芳香基等结合，而被解毒。

如果此防御功能失效，有毒产物也可与蛋白质等结合，引起脂质过氧化、蛋白质硫代氧化等，最终导致细胞受损、死亡。

药物所致肝损害一般分为过敏性肝损害与中毒性肝损害。

酒精的代谢与分解主要在肝脏进行，酒精可直接或通过其代谢产物乙醛损伤肝脏。

此外，嗜酒所致的营养缺乏也起一定作用。

慢性中毒可引起脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化（表16-1）。

（三）遗传性因素

遗传性肝病虽然少见，但很多肝病的发生、发展却与遗传因素有一定的关系。

某些遗传性代谢缺陷及分子病可累及肝脏造成肝炎、脂肪肝、肝硬化等。

如肝豆状核变性时，过量铜在肝脏沉积，可致肝硬化。

原发性血色病时，含铁血黄素在肝内沉积也可导致肝损害（表16-1）。

（四）免疫性因素

肝脏细胞自分泌和（或）旁分泌很多炎症性细胞因子可损害肝细胞，在肝功能障碍的发生发展中起重要作用。

如原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎等，主要是由于激活了以T淋巴细胞为介导的细胞免疫功能，尤其是杀伤性T细胞是最重要的效应细胞。

（五）营养性因素

单纯营养缺乏不能导致肝病的发生，但可促进肝病的发生、发展。

如饥饿时，肝糖原、谷胱甘肽等的减少，可降低肝脏解毒功能或增强毒物对肝脏损害。

而随食物摄人的黄曲霉素、亚硝酸盐和毒蕈等，也可促进肝病的发生。

（表16-1）

二﹑肝脏细胞与肝功能不全

肝脏是由肝实质细胞，即肝细胞和非实质细胞所构成。

肝非实质细胞包括：

肝巨噬细胞（即Kupffer'

细胞）、肝星形细胞（即贮脂细胞）、肝脏相关淋巴细胞（即Pit细胞）和肝窦内皮细胞。

各种病因严重损害肝脏细胞，使其代谢、分泌、合成、解毒、免疫等功能严重障碍，机体可出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征，称肝功能不全（hepaticinsufficiency）。

一般称肝功能不全晚期为肝功能衰竭（hepaticfailure）。

最终几乎均发生肝性脑病。

肝细胞的损害可导致肝脏功能障碍，但是非实质细胞的异常在肝脏功能障碍的发生发展中也具有重要意义。

特别是Kupffer细胞的功能障碍具有十分重要的意义。

现将肝细胞及各种非实质细胞的异常导致肝功能障碍的机制分述如下：

（一）肝细胞损害与肝功能障碍

肝细胞可合成多种蛋白质，如白蛋白、纤维蛋白原、凝血酶原、脂蛋白、补体蛋白以及多种载体蛋白等；

合成胆汁及胆红素。

参与脂类与激素的代谢和生物转化等。

机体代谢过程中产生的某些有毒产物或从肠道吸收的有害物质也经肝细胞解毒。

此外，肝细胞还参与某些药物的代谢。

肝细胞是完成肝脏功能的主要细胞。

由于肝细胞的损害可导致肝脏功能障碍，主要表现在：

1．代谢障碍

（1）糖代谢障碍：

肝糖原是血糖的主要来源，其合成与分解受胰高血糖素和胰岛素的调节，肝细胞在维持血糖稳定中有重要作用。

肝细胞功能障碍主要可导致低血糖。

其机制可能与下列因素有关：

①肝细胞大量死亡使肝糖原贮备明显减少。

②受损肝细胞内质网葡萄糖一6一磷酸酶活性降低，肝糖原转变为葡萄糖过程障碍。

③肝细胞灭活胰岛素功能降低，可使血中胰岛素含量增加，出现低血糖。

个别肝功能障碍患者也可出现糖耐量降低。

（2）蛋白质代谢障碍：

肝对血中氨基酸浓度相对稳定有重要作用。

近31种血浆蛋白是在肝细胞合成，特别是白蛋白，每天合成约12g，占肝合成蛋白的约25％，肝细胞的大量死亡和代谢障碍使白蛋白合成减少，产生低蛋白血症，一方面使血浆胶体渗透压下降，导致水肿；

另一方面，白蛋白所担负的多种物质的运输功能也受到影响。

此外，肝细胞合成多种运载蛋白功能障碍（如运铁蛋白、铜蓝蛋白等），也可导致相应的病理改变。

2．水、电解质代谢紊乱

（1）肝性腹水：

肝硬化等肝病晚期可出现腹水。

其发生机制为：

1）门脉高压：

①肝硬化时，由于肝内纤维组织增生和肝细胞结节状再生，压迫门静脉分支，使门静脉压增高；

②肝内肝动脉-门静脉间异常吻合支的形成，使动脉血流入门静脉，也使门静脉压增高。

门静脉压增高使肠系膜毛细血管压增高，液体漏入腹腔增多，产生腹水。

2）血浆胶体渗透压降低：

肝功能降低，白蛋白合成减少，血浆胶体渗透压降低，促进液体漏人腹腔增多。

3）淋巴循环障碍：

肝硬化时，肝静脉受挤压发生扭曲、闭塞，继而引起肝窦内压增高，由于肝窦壁通透性高，因而，包括蛋白在内的血浆成分进入肝组织间隙，超过淋巴回流能力，则可从肝表面漏入腹腔，形成腹水。

4）钠、水潴留：

这是肝性腹水形成的全身性因素，由于门脉高压等原因使血液淤积在脾、胃、肠等脏器，有效循环血量减少，肾血流量减少，可致：

①肾小球滤过率降低：

肾血流量减少，肾内血液重分布，皮质肾单位血流量减少，肾小球滤过率降低。

②醛固酮过多：

肾血流量减少，肾素分泌增加，肾素-血管紧张素一醛固酮系统激活。

醛固酮产生增多，而肝脏灭活醛固酮减少，使醛固酮过多。

③心房钠尿肽等减少：

肝功能障碍时，心房钠尿肽可减少，使其抑制肾小管重吸收钠的作用低下。

上述这些变化均可导致钠、水潴留，促进腹水的形成。

（2）电解质代谢紊乱：

①低钾血症：

肝硬化晚期大量腹水形成，使有效循环血量减少，同时肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活；

肝细胞损伤又使醛固酮灭活减少，可导致醛固酮过多，使肾排钾增多可致低钾血症。

②低钠血症：

有效循环血量减少，引起抗利尿激素分泌增加，而肝脏灭活ADH减少，使ADH过多，肾小管重吸收水增多，加之体内原有钠水潴留，可造成稀释性低钠血症。

低钠血症时，由于细胞外液渗透压降低，水进入细胞内，导致细胞内水肿，特别是脑细胞水肿可产生中枢神经系统功能障碍。

3．胆汁分泌和排泄障碍胆红素的摄取、运载、酯化、排泄及胆汁酸的摄人、运载及排泄均由肝细胞完成。

来自血红蛋白、肌红蛋白及其他含血红素蛋白的分解而产生的血红素，被吞噬细胞吞噬处理后，生成非酯型胆红素。

经血浆中白蛋白运载至肝细胞，经肝细胞膜上的载体摄入肝细胞内，再经Y蛋白，即谷胱甘肽S-转移酶（glutathioneS．transferase，GST）转运至内质网。

在内质网内被胆红素--UDP葡萄糖醛酸基转移酶（bilirubinUJDP-glucuronyltransferase，bilirubin-UGT）酯化为酯型胆红素，经胞浆中GST转运至肝细胞的毛细胆管侧胞膜处，经载体排泄人毛细胆管中。

由于遗传、嗜肝病毒、药物及毒物等原因使肝细胞对胆红素的摄取、运载、酯化和排泄等任一环节功能障碍时，均可产生高胆红素血症（hyperbilirubinemia）或黄疸（jaundice或icterus）。

肝细胞同样也通过各种载体摄入、运载和排泄胆汁酸。

肝细胞对机体内异物或废物解毒后，也可将其排出体外，其排泄通路主要是随胆汁流，排人十二指肠，最后从粪便排出。

胆汁酸是胆汁流的重要驱动力，因为，胆汁酸一旦排入毛细胆管内，Na+随即移人毛细胆管内，于是产生了渗透压差，使水进入毛细胆管内。

驱动胆汁流动。

肝细胞可利用多种载体对胆汁酸进行摄人、运载和排泄人毛细胆管中。

某些药物，如环孢霉素A、秋水仙碱、氯丙嗪、红霉素及雌激素等，可影响这些载体对胆汁酸的摄人、运载或排泄功能，导致肝内胆汁淤滞。

4．凝血功能障碍大部分凝血因子都由肝细胞合成；

重要的抗凝物质如蛋白C、抗凝血酶一Ⅲ等也由肝细胞合成；

肝细胞还合成纤溶酶原、抗纤溶酶等；

此外，很多激活的凝血因子和纤溶酶原激活物等也由肝细胞清除，这些足可说明肝细胞在凝血与抗凝过程中的重要性。

肝功能严重障碍可诱发DIC。

5．生物转化功能障碍

（1）药物代谢障碍：

很多药物可损害肝细胞，同时损害的肝细胞也降低了对药物的代谢能力，使药物在体内的代谢过程改变，从而增加药物的毒、副作用，易发生药物中毒。

肝细胞功能障碍所致的血清白蛋白减少，血中游离型药物增多，药物在体内的分布、代谢及排泄等发生变化。

此外，肝硬化侧支循环的建立，可使门脉血中药物绕过肝脏而免于被肝细胞代谢。

因此，肝病患者的用药要慎重。

（2）解毒功能障碍：

肝细胞损害，其解毒功能障碍，特别是来自肠道的有毒物质，由于肝细胞解毒功能降低，使毒物人血增多；

毒物也可经侧支循环绕过肝脏，直接进入体循环。

严重时可导致肝性脑病。

（3）激素灭活功能减弱：

肝细胞在激素灭活中有重要作用。

肝细胞受损后，激素的灭活功能障碍，出现相应的临床表现。

如胰岛素的灭活减少在肝性脑病的发病中有重要作用。

醛固酮、抗利尿激素灭活减少，在水肿的发病中有重要作用。

雌激素灭活减弱，可产生月经失调、男性患者女性化及小动脉扩张等变化。

肝病患者的很多临床表现与激素灭活功能障碍有关。

（二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症

Kupffer细胞是存在于肝窦内的巨噬细胞，在全身的巨噬细胞中约占80％，它来源于骨髓及血液中的单核细胞，约占肝总细胞数的11％。

Kupffer细胞在吞噬、清除来自肠道的异物、病毒、细菌及其毒素等方面起着重要作用。

并参与监视、抑制、杀伤肿瘤细胞，也参与清除衰老、破碎的红细胞。

在抗原提呈、T细胞增殖等功能方面也具有重要作用。

在一定条件下，Kupffer细胞还会产生一系列生物活性物质和各种细胞因子，在肝细胞的损害和肝功能障碍中有重要作用。

1．Kupffer细胞被激活，如吞噬细菌或菌体成分后，对肝细胞可产生损害作用，促进肝功能障碍的发生，主要机制为：

（1）产生活性氧，活性氧有杀菌作用，但同时也可损害肝细胞。

（2）Kupffer细胞可产生多种细胞因子，如TNF-a、IL-1、IL-6、IL-10等，特别是TNF一a可损害肝细胞。

TNFa、IL-1可诱导肝细胞产生N0，N0可抑制肝细胞的蛋白质合成；

还可使有趋化作用的IL-8增加，使粒细胞、单核细胞等炎症细胞聚集在肝脏，并使其激活，产生更多的活性氧等，导致肝脏进一步损害。

TNF-a与肝细胞膜上的TNF一a受体l（TNFRl）结合后，激活caspases家族，诱导肝细胞凋亡。

（3）Kupffer细胞可释放组织因子，启动凝血系统，引起凝血，使肝微循环障碍，也可损害肝脏。

2。

Kupffer细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症。

其原因主要是：

（1）内毒素入血增加：

①严重肝病、肝硬化时，由于大量侧支循环的建立，可使来自肠道的内毒素绕过肝脏，不能被Kupffer细胞清除，直接进入体循环。

②严重肝病时，一方面由于肠壁水肿等，使漏人腹腔内毒素增多；

另一方面