制药行业OOS 处理程序.docx

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制药行业OOS处理程序

实验室检验结果超标（OOS）标准管理程序

目的：

1.制订OOS处理工作程序，为记录、调查和解决实验室得到OOS或非典型试验结果的情况提供指南，保证检验过程中出现的超标结果（OOS）得到全面分析和正确处理。

2.调查检验结果超标出现的原因，采取纠正预防措施，防止再次出现。

调查过程中应对产品影响、风险评估、调查结论、样品处置以及可能采取纠正和预防性措施（CAPA）进行评价。

范围：

1.本规程适用于QC检验过程中出现的检验结果超出标准范围，包含原辅料、包装材料、中间体、水以及成品的检验，工艺验证、稳定性试验过程中的检验也适用于本规程。

2.此SOP不适用于微生物检测，微生物检测不合格按照《微生物限度超标调查与处理标准管理程序》进行处理。

职责：

1.QC化验员：

1.1.负责确定检验结果是否符合检测标准，确定是否发生OOS；

1.2.负责向QC经理报告OOS；

1.3.负责保留所有的样品、试剂以及所使用的玻璃仪器等

1.4.负责在初步的实验室调查期时，向QC经理提供相关资料证明。

2.QC经理：

2.1.负责确保OOS记录的完整性。

2.2.负责组织QC人员对OOS进行第一阶段的调查、评估，确定OOS结果是否为实验室原因。

2.3.负责制定必要的复检方案，并组织QC人员进行复检；

3.QA人员：

3.1.负责OOS的登记、编码，负责OOS记录的归档、保存；

3.2.负责评估导致OOS的原因是否为实验室偏差；

3.3.负责组织进行第二阶段的调查、评估；

3.4.负责确定是否进行复检，并批准复检方案；

3.5.负责确定产品是否可以放行，并确定放行方式；

规程：

1.定义：

1.1.检验结果超标（OOS）：

指检验结果超出可接受标准的规定范围。

当两份平行测试样品检验结果一份合格、另一份不合格时，不得将其平均，亦应视为超标。

1.2.原样复验：

指仍采用初始的样品再进行检验。

1.3.重新取样复验：

指按原样取样方式（原取样容器、取样量）重新取样进行检验。

必要时经QA批准，可同时在同等规模或扩大规模的其它容器中随机取样。

1.4.实验室偏差：

指由于任何与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差，包括取样、样品贮存容器、存放条件、检验操作、计算过程、使用的试剂、无菌技术等问题引起的偏差。

1.5.非实验室偏差：

指在排除实验室偏差以外的、由于其它任何因素所引起的检验结果偏差。

该类偏差可以分为以下两种：

1.5.1.非生产工艺偏差：

系指因操作工未按程序操作、设备故障或用错料等原因引起的检验结果偏差。

1.5.2.生产工艺偏差：

指因生产工艺本身缺陷引起的检验结果偏差，即使人员操作、设备和物料完全正确也不可避免。

1.6.归属原因：

由调查确定的OOS或非典型检测结果发生的，经过完全记录和科学合理性说明解释得出的原因。

2.原则:

2.1.在丢弃样品制备液和标准品制备液之前，检验员应该核查数据是否符合可接受标准，如得到意外的结果，应保留上述溶液。

2.2.出现检验结果超标时，不可在没有调查、批准的情况下，进行复验以得到合格的结果。

2.3.所有的检验结果超标（OOS）的情况均需调查。

以复验所得结果替代初始结果时，必须做出书面的、合理的说明。

2.4.如查明超标原因，并将某批产品做报废处理时，则应查明该偏差是否危及其它批号或产品，并向上追溯，至少连续3批产品完全合格。

2.5.在OOS未得到调查结论之前不得将该批产品放行。

2.6.为了满足质量标准，OOS批不能和其他批混合。

2.7.本规程不适用于系统适应性实验失败，系统适用性失败应按照偏差处理程序》执行。

2.8.如果化验员在最终结果确定前的检测过程中，发现了操作过程存在问题，并在最终计算数据产生前，判定了本次检测失败，应按照偏差处理程序执行。

3.OOS调查记录由QA归档、保存。

4.报告：

4.1.当检验员发现任何超标的检验结果时，应如实记录，立即向实验室组长报告，并将所用的对照品、样品、溶剂、玻璃器皿、流动相、检验设备等相关物品尽可能隔离放置以待调查，不再用于其他检测。

4.2.实验室组长立即对计算结果进行复核，如果没有计算或填写错误，确认为OOS后，填写“检验结果超标（OOS）第一阶段调查记录”，报QC经理。

4.3.QC经理对OOS进行审核确认后，报告QA。

QA对OOS登记并编号。

编号原则:

XXXXXXXXXXX。

5.第一阶段实验室调查：

5.1.QC人员应在丢弃样品及试剂之前，检查检验数据是否符合标准要求，如果出现不符合标准要求（OOS），则应保留样品及试剂，立即通知QC经理。

5.2.QC经理在确定OOS结果后，填写“XXXXXXXXXXX记录”，并按照“检验结果超标（OOS）调查表”进行如下调查：

5.2.1.QC经理审核检验所使用的规程及所有与检验相关的文件，确认使用文件的正确性，与QC人员交流，确定QC人员是否充分掌握了检验方法、原理、操作程序及注意事项。

5.2.2.检查检验原始记录包括图谱，确定是否有异常或可疑的信息。

5.2.3.确认原始数据计算方法的科学合理性、恰当性和正确性，确认自动计算方法是否有被擅自改动。

5.2.4.检查仪器是否经过校验且在有效期内，运行是否正常。

5.2.5.检查标准品、试剂、溶剂和其他用到的溶液，是否符合质量控制的要求。

5.2.6.如分析方法有系统适用性要求，系统适用性试验是否符合要求。

5.2.7.检验过程中如发生样品溢出或转移不完全等差错时，是否及时作好记录，并重新开始检验。

5.2.8.用于平均的各检验结果是否计算相对偏差，相对偏差是否符合要求。

5.2.9.检查所有配制试验溶液的试剂是否已过有效期，开封后是否吸潮、结块、变色，试验样品及所用玻璃器皿是否正确、符合要求。

5.2.10.检查、确定使用了合适的参照标准品。

5.2.11.过去是否出现过类似的偏差或者OOS。

5.2.12.同一进样序列中的其它样品溶液，或者标准品溶液，是否也出现类似的异常杂质峰，无论是否OOS。

5.3.QC经理或指定人也应评估下列问题：

5.3.1.本批次的其他检验结果，比如含量、含湿量和/或杂质/降解物等。

5.3.2.对于稳定性留样，应该审核以前得到的结果或历史数据。

5.3.3.方法验证数据，如适用。

5.3.4.与此相关的以前的调查。

5.3.5.如果涉及到生产批，QC经理可以要求QA审核生产记录。

5.4.如必要，QC经理或其指定人可以批准调查性检测（InvestigationalTesting），确认可能的实验室错误的来源。

5.4.1.调查性检测的结果不作为检验报告结果。

这种检测的目的是确定OOS结果真实或最有可能的原因。

5.4.2.检验的结果和结论应该记录（注意：

试验检测不是适用于所有OO调查）。

5.4.3.对于HPLC检测，典型的试验包括重新进样，附加的混合样品溶液和存储溶液的重新稀释等。

5.4.4.调查性检测应当基于一定的调查目的，并针对该假设设计检测方案。

下面是非限制性的举例：

调查目的

调查性检测方案

是否为仪器偶然偏差所致（如进样时引入了气泡）

原样品瓶重新进样（Re-injection）

是否为样品瓶污染

原溶液更换样品瓶进样（Re-injection）

是否色谱柱问题

更换、冲洗或者老化色谱柱后，原溶液重新进样（Re-injection）

是否流动相配制比例不对

更换流动相，

原溶液重新进样（Re-injection）

是否该台仪器问题

更换仪器，

原溶液重新进样（Re-injection）

是否溶液稀释错误

存储溶液重新稀释后进样

是否杂质峰定位错误

用杂质标准品溶液进样

背景峰干扰

原溶液加倍进样，观察杂质峰是否随着进样量而增大

对于溶液稳定性时间较短的样品溶液，原溶液重新进样仍然可能提供某些有用的信息，例如，是否色谱柱问题引起该OOS。

5.4.5.调查性检测通常不允许重新配制样品溶液。

下面情况的例外【类型3的调查性检测】，允许重新配制样品溶液：

（1）怀疑是人员操作过程失误造成的OOS，允许由另外一名分析员重新配制样品溶液，或者原操作员在另外一名分析员的见证下，重新配制样品溶液，执行调查性检测；

（2）样品溶液稳定性时间短，要求临用现配的，允许调查性检测时重新配制样品溶液；（3）OOS在检测完成较长时间以后才发现，原溶液已经不可得。

这种调查性检测，必需由QC经理和QA同时批准。

同样，这种调查性检测的结果，不得作为复验结果报告。

5.4.6.如果这种调查性的检测仅显示了错误的可能来源，但是错误没有结论性地被证明，应该推进到第5项（全面OOS调查）进行调查。

5.4.7.调查性检测的假设、方案和批准过程，应当记录在“调查性检测审批单”。

QC实验室内的调查性检测，由QC经理批准。

5.4.8.调查性检测需要使用原样品（或与原样品相关的原料），如果同批次样品用完（或相关原料已用完），则应调查同批次样品（或同批次原料）检测的数据和并分析，如有必要测定其他批次样品，需要并说明原因。

5.5.当实验室调查过程中确定了原因，则判定此检验结果是无效的，并按照以下措施的进行操作：

5.5.1.如果在实验室调查中查明了产生OOS的原因，应采取合适的纠正和预防措施。

5.5.2.评估该OOS原因对以前的检测结果是否造成影响。

5.5.3.如果调查发现存在检验过程的实验室偏差，则应在3个工作日内完成复验，包括原溶液复验和重新称取原样进行复验。

在原样品不能满足复验需求时，可依据第6条之规定进行重新取样。

5.5.4.如果调查发现超标结果是由仪器设备故障引起，则采用原溶液重新进样即可（适用于即时发现，且原溶液稳定）。

如果为其它实验室偏差或原溶液已不稳定或不可得，则应当在调查表中对偏差进行详细描述，同时决定改正措施。

排除偏差后自行称取原样品复验（必要时平行两份）。

5.5.5.如果归属原因是计算错误或填写错误，没有必要重复检测。

5.5.6.根据复验结果出具检验报告，应在复验的原始记录中注明OOS编号。

5.5.7.QA按照复检结果平均值放行。

对于确定是无效的OOS，必须经过QA对调查过程进行全面的评审后，才可进行产品放行。

5.5.8.如果适用，QA及QC经理进行影响评价，评估找到的归属原因是否已经导致了错误的分析结果，评估内容包括：

5.5.8.1.与OOS的批次同时检测的批次。

5.5.8.2.之前检测并放行的同一种产品，至少评价之前的三批产品。

6.进一步的OOS调查：

6.1.如果在第一阶段实验室调查过程中未确定产生OOS的原因，而检验的结果仍然是不合格的，则QA应组织相关人员进行全面OOS调查。

6.1.1.调查的内容包括生产工艺过程回顾和可能会附加的实验室复检工作。

6.1.2.调查的目的是为了确定引起OOS结果的根本原因并采取适当的纠正预防措施。

6.2.生产过程调查：

QA组织相关人员需按以下步骤进行合理的调查并填写“XXXXXXXXXXXXXX”。

6.2.1.针对可能造成OOS的生产原因，以及每个工艺控制参数的可能影响，进行调查。

例如，水分检测不合格，应着重审核干燥过程或离心过程；杂质检测不合格，应着重检查结晶过程和洗杂过程。

调查方法包括：

批记录审核、设备记录审核、现场观察、人员访谈、验证文件审核，等等。

6.2.2.查明以前是否出现过类似问题。

6.2.3.必要时，为了确定原因和范围，可以制定针对生产调查的调查性检测计划。

下面是非限制性的举例：

调查目的

调查性检测方案

是否生产原料带来的杂质

对生产原料进行取样检测

前面三批中