制药行业OOS 处理程序.docx

1、制药行业OOS 处理程序实验室检验结果超标（OOS）标准管理程序目的：1. 制订OOS处理工作程序，为记录、调查和解决实验室得到OOS或非典型试验结果的情况提供指南，保证检验过程中出现的超标结果（OOS）得到全面分析和正确处理。2. 调查检验结果超标出现的原因，采取纠正预防措施，防止再次出现。调查过程中应对产品影响、 风险评估、调查结论、样品处置以及可能采取纠正和预防性措施 （CAPA）进行评价。范围：1. 本规程适用于QC检验过程中出现的检验结果超出标准范围，包含原辅料、包装材料、中间体、水以及成品的检验，工艺验证、稳定性试验过程中的检验也适用于本规程。2. 此SOP不适用于微生物检测，微生

2、物检测不合格按照微生物限度超标调查与处理标准管理程序进行处理。职责：1. QC化验员： 1.1. 负责确定检验结果是否符合检测标准，确定是否发生OOS；1.2. 负责向QC经理报告OOS；1.3. 负责保留所有的样品、试剂以及所使用的玻璃仪器等1.4. 负责在初步的实验室调查期时，向QC经理提供相关资料证明。2. QC经理 ：2.1. 负责确保 OOS 记录的完整性。2.2. 负责组织QC人员对OOS进行第一阶段的调查、评估，确定OOS结果是否为实验室原因。2.3. 负责制定必要的复检方案，并组织QC人员进行复检；3. QA人员：3.1. 负责OOS的登记、编码，负责OOS记录的归档、保存；3

3、.2. 负责评估导致OOS的原因是否为实验室偏差；3.3. 负责组织进行第二阶段的调查、评估；3.4. 负责确定是否进行复检，并批准复检方案；3.5. 负责确定产品是否可以放行，并确定放行方式；规程：1. 定义：1.1. 检验结果超标（OOS）：指检验结果超出可接受标准的规定范围。当两份平行测试样品检验结果一份合格、另一份不合格时，不得将其平均，亦应视为超标。1.2. 原样复验：指仍采用初始的样品再进行检验。1.3. 重新取样复验：指按原样取样方式（原取样容器、取样量）重新取样进行检验。必要时经QA批准，可同时在同等规模或扩大规模的其它容器中随机取样。1.4. 实验室偏差：指由于任何与检验过程

4、相关的因素所引起的检验结果偏差，包括取样、样品贮存容器、存放条件、检验操作、计算过程、使用的试剂、无菌技术等问题引起的偏差。1.5. 非实验室偏差：指在排除实验室偏差以外的、由于其它任何因素所引起的检验结果偏差。该类偏差可以分为以下两种：1.5.1. 非生产工艺偏差：系指因操作工未按程序操作、设备故障或用错料等原因引起的检验结果偏差。1.5.2. 生产工艺偏差：指因生产工艺本身缺陷引起的检验结果偏差，即使人员操作、设备和物料完全正确也不可避免。1.6. 归属原因：由调查确定的OOS或非典型检测结果发生的，经过完全记录和科学合理性说明解释得出的原因。2. 原则: 2.1. 在丢弃样品制备液和标准

5、品制备液之前，检验员应该核查数据是否符合可接受标准，如得到意外的结果，应保留上述溶液。2.2. 出现检验结果超标时，不可在没有调查、批准的情况下，进行复验以得到合格的结果。2.3. 所有的检验结果超标（OOS）的情况均需调查。以复验所得结果替代初始结果时，必须做出书面的、合理的说明。2.4. 如查明超标原因，并将某批产品做报废处理时，则应查明该偏差是否危及其它批号或产品，并向上追溯，至少连续3批产品完全合格。2.5. 在OOS未得到调查结论之前不得将该批产品放行。2.6. 为了满足质量标准，OOS批不能和其他批混合。2.7. 本规程不适用于系统适应性实验失败，系统适用性失败应按照偏差处理程序执

6、行。2.8. 如果化验员在最终结果确定前的检测过程中，发现了操作过程存在问题，并在最终计算数据产生前，判定了本次检测失败，应按照偏差处理程序执行。3. OOS调查记录由QA归档、保存。4. 报告：4.1. 当检验员发现任何超标的检验结果时，应如实记录，立即向实验室组长报告，并将所用的对照品、样品、溶剂、玻璃器皿、流动相、检验设备等相关物品尽可能隔离放置以待调查，不再用于其他检测。4.2. 实验室组长立即对计算结果进行复核，如果没有计算或填写错误，确认为OOS后，填写“检验结果超标（OOS）第一阶段调查记录”，报QC经理。4.3. QC经理对OOS进行审核确认后，报告QA。QA对OOS登记并编号

7、。编号原则:XXXXXXXXXXX。5. 第一阶段实验室调查： 5.1. QC人员应在丢弃样品及试剂之前，检查检验数据是否符合标准要求，如果出现不符合标准要求（OOS），则应保留样品及试剂，立即通知QC经理。5.2. QC经理在确定OOS结果后，填写“XXXXXXXXXXX记录”，并按照“检验结果超标（OOS）调查表”进行如下调查：5.2.1. QC经理审核检验所使用的规程及所有与检验相关的文件，确认使用文件的正确性，与QC人员交流，确定QC人员是否充分掌握了检验方法、原理、操作程序及注意事项。5.2.2. 检查检验原始记录包括图谱，确定是否有异常或可疑的信息。5.2.3. 确认原始数据计算方

8、法的科学合理性、恰当性和正确性，确认自动计算方法是否有被擅自改动。5.2.4. 检查仪器是否经过校验且在有效期内，运行是否正常。5.2.5. 检查标准品、试剂、溶剂和其他用到的溶液，是否符合质量控制的要求。5.2.6. 如分析方法有系统适用性要求，系统适用性试验是否符合要求。5.2.7. 检验过程中如发生样品溢出或转移不完全等差错时，是否及时作好记录，并重新开始检验。5.2.8. 用于平均的各检验结果是否计算相对偏差，相对偏差是否符合要求。5.2.9. 检查所有配制试验溶液的试剂是否已过有效期，开封后是否吸潮、结块、变色，试验样品及所用玻璃器皿是否正确、符合要求。5.2.10. 检查、确定使用

9、了合适的参照标准品。5.2.11. 过去是否出现过类似的偏差或者OOS。5.2.12. 同一进样序列中的其它样品溶液，或者标准品溶液，是否也出现类似的异常杂质峰，无论是否OOS。5.3. QC经理或指定人也应评估下列问题：5.3.1. 本批次的其他检验结果，比如含量、含湿量和/或杂质/降解物等。5.3.2. 对于稳定性留样，应该审核以前得到的结果或历史数据。5.3.3. 方法验证数据，如适用。5.3.4. 与此相关的以前的调查。5.3.5. 如果涉及到生产批，QC经理可以要求QA审核生产记录。5.4. 如必要，QC经理或其指定人可以批准调查性检测（Investigational Testing

10、），确认可能的实验室错误的来源。5.4.1. 调查性检测的结果不作为检验报告结果。这种检测的目的是确定OOS结果真实或最有可能的原因。5.4.2. 检验的结果和结论应该记录（注意：试验检测不是适用于所有OO调查）。5.4.3. 对于HPLC检测，典型的试验包括重新进样，附加的混合样品溶液和存储溶液的重新稀释等。5.4.4. 调查性检测应当基于一定的调查目的，并针对该假设设计检测方案。下面是非限制性的举例：调查目的调查性检测方案是否为仪器偶然偏差所致（如进样时引入了气泡）原样品瓶重新进样（Re-injection） 是否为样品瓶污染原溶液更换样品瓶进样（Re-injection）是否色谱柱问题更

11、换、冲洗或者老化色谱柱后，原溶液重新进样（Re-injection）是否流动相配制比例不对更换流动相，原溶液重新进样（Re-injection）是否该台仪器问题更换仪器，原溶液重新进样（Re-injection） 是否溶液稀释错误存储溶液重新稀释后进样是否杂质峰定位错误用杂质标准品溶液进样背景峰干扰原溶液加倍进样，观察杂质峰是否随着进样量而增大对于溶液稳定性时间较短的样品溶液，原溶液重新进样仍然可能提供某些有用的信息，例如，是否色谱柱问题引起该OOS。 5.4.5. 调查性检测通常不允许重新配制样品溶液。下面情况的例外【类型3的调查性检测】，允许重新配制样品溶液：（1）怀疑是人员操作过程失误造

12、成的OOS，允许由另外一名分析员重新配制样品溶液，或者原操作员在另外一名分析员的见证下，重新配制样品溶液，执行调查性检测；（2）样品溶液稳定性时间短，要求临用现配的，允许调查性检测时重新配制样品溶液；（3）OOS在检测完成较长时间以后才发现，原溶液已经不可得。这种调查性检测，必需由QC经理和QA同时批准。同样，这种调查性检测的结果，不得作为复验结果报告。 5.4.6. 如果这种调查性的检测仅显示了错误的可能来源，但是错误没有结论性地被证明，应该推进到第5项（全面OOS调查）进行调查。5.4.7. 调查性检测的假设、方案和批准过程，应当记录在“调查性检测审批单”。QC实验室内的调查性检测，由QC

13、经理批准。5.4.8. 调查性检测需要使用原样品（或与原样品相关的原料），如果同批次样品用完（或相关原料已用完），则应调查同批次样品（或同批次原料）检测的数据和并分析，如有必要测定其他批次样品，需要并说明原因。5.5. 当实验室调查过程中确定了原因，则判定此检验结果是无效的，并按照以下措施的进行操作： 5.5.1. 如果在实验室调查中查明了产生OOS的原因，应采取合适的纠正和预防措施。5.5.2. 评估该OOS原因对以前的检测结果是否造成影响。5.5.3. 如果调查发现存在检验过程的实验室偏差，则应在3个工作日内完成复验，包括原溶液复验和重新称取原样进行复验。在原样品不能满足复验需求时，可依据

14、第6条之规定进行重新取样。5.5.4. 如果调查发现超标结果是由仪器设备故障引起，则采用原溶液重新进样即可（适用于即时发现，且原溶液稳定）。如果为其它实验室偏差或原溶液已不稳定或不可得，则应当在调查表中对偏差进行详细描述，同时决定改正措施。排除偏差后自行称取原样品复验（必要时平行两份）。5.5.5. 如果归属原因是计算错误或填写错误，没有必要重复检测。5.5.6. 根据复验结果出具检验报告，应在复验的原始记录中注明OOS编号。5.5.7. QA按照复检结果平均值放行。对于确定是无效的OOS，必须经过QA对调查过程进行全面的评审后，才可进行产品放行。5.5.8. 如果适用，QA及QC经理进行影响

15、评价，评估找到的归属原因是否已经导致了错误的分析结果，评估内容包括：5.5.8.1. 与OOS的批次同时检测的批次。5.5.8.2. 之前检测并放行的同一种产品，至少评价之前的三批产品。6. 进一步的OOS调查：6.1. 如果在第一阶段实验室调查过程中未确定产生OOS的原因，而检验的结果仍然是不合格的，则QA应组织相关人员进行全面OOS调查。6.1.1. 调查的内容包括生产工艺过程回顾和可能会附加的实验室复检工作。6.1.2. 调查的目的是为了确定引起OOS结果的根本原因并采取适当的纠正预防措施。6.2. 生产过程调查：QA组织相关人员需按以下步骤进行合理的调查并填写“XXXXXXXXXXXXXX”。6.2.1. 针对可能造成OOS的生产原因，以及每个工艺控制参数的可能影响，进行调查。例如，水分检测不合格，应着重审核干燥过程或离心过程；杂质检测不合格，应着重检查结晶过程和洗杂过程。调查方法包括：批记录审核、设备记录审核、现场观察、人员访谈、验证文件审核，等等。6.2.2. 查明以前是否出现过类似问题。6.2.3. 必要时，为了确定原因和范围，可以制定针对生产调查的调查性检测计划。下面是非限制性的举例：调查目的调查性检测方案是否生产原料带来的杂质对生产原料进行取样检测前面三批中