陈代杰-药物创新_精品文档PPT资料.ppt

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衡量标准：

制造成本制造成本产品质量产品质量环境友好环境友好目的意义：

目的意义：

降低对进口的依赖程度降低对进口的依赖程度迫使进口产品降价迫使进口产品降价出口竞争国际市场出口竞争国际市场利用世界文明成果，做好仿制药，是世界各国解决广大老百姓看病难、利用世界文明成果，做好仿制药，是世界各国解决广大老百姓看病难、看病贵的基本途径，当今中国更是如此看病贵的基本途径，当今中国更是如此一个仿制药大国可能成为制药强国吗一个仿制药大国可能成为制药强国吗11我们的企业在做太多的那些附加值低、环境我们的企业在做太多的那些附加值低、环境污染严重的污染严重的低端仿制药低端仿制药或或医药中间体医药中间体22我们的企业在进行着太多的我们的企业在进行着太多的恶性竞争恶性竞争33我们还不能提供足够多的高端仿制药我们还不能提供足够多的高端仿制药的的生产技术生产技术?

我们不能成为世界制药强国的主要问题我们不能成为世界制药强国的主要问题是：

是：

当然，要想真正成为制药强国，必须加快创新药物研发的步伐当然，要想真正成为制药强国，必须加快创新药物研发的步伐44我们的很多我们的很多大宗药品大宗药品由于质量等原因，由于质量等原因，其市场还被国外产品占领其市场还被国外产品占领22、新药研发中的、新药研发中的me-betterme-better类创新类创新基本特征：

基本特征：

运用一些公知的、成熟的理论和技运用一些公知的、成熟的理论和技术，规避已有的专利保护去发明比术，规避已有的专利保护去发明比母体新药更具治疗优势的新物质，母体新药更具治疗优势的新物质，从而形成专利新药从而形成专利新药在新药研发创新活动中的在新药研发创新活动中的me-better案例是非常多的，这是一条发现创案例是非常多的，这是一条发现创新药物的重要途径新药物的重要途径与与me-too类新药相比，由于具有物类新药相比，由于具有物质专利保护，其创新程度大大提高质专利保护，其创新程度大大提高第一个半合成头孢菌素类第一个半合成头孢菌素类第一个喹喏酮类第一个喹喏酮类第一个他汀类降血脂新药第一个他汀类降血脂新药新药的产品树新药的产品树me-betterme-better类新药的优势类新药的优势一般而言，由于这类新药的作用一般而言，由于这类新药的作用靶标没有改变靶标没有改变，其临床风险较小，且很多新药已经确立了它们在其临床风险较小，且很多新药已经确立了它们在临床中的地位，具有较好的市场表现临床中的地位，具有较好的市场表现因此，由于这类新药的公众认可度较高，其市场因此，由于这类新药的公众认可度较高，其市场研发成本也相应地较低研发成本也相应地较低新结构药物发现日趋困难新结构药物发现日趋困难me-betterme-better类创新成为主流类创新成为主流喹喏酮类：

喹喏酮类：

7个个-内酰胺类：

内酰胺类：

7个个大环内酯类：

大环内酯类：

2个个四环类：

四环类：

1个个链阳性菌素类：

链阳性菌素类：

1个个结构修饰的结构修饰的me-betterme-better类类过去的过去的1010年中（年中（9595年年0606年）有年）有2020个新个新的抗菌药物批准上市，的抗菌药物批准上市，其中结构修饰的其中结构修饰的me-betterme-better类类1818个，全新结构的个，全新结构的22个个达托霉素：

达托霉素：

环脂肽类微环脂肽类微生物发酵生物发酵利奈唑酮：

利奈唑酮：

恶唑烷酮类全恶唑烷酮类全合成合成全新结构全新结构的药物的药物新结构药物发现日趋困难新结构药物发现日趋困难me-betterme-better类创新成为主流类创新成为主流新结构药物发现日趋困难新结构药物发现日趋困难me-betterme-better类创新成为主流类创新成为主流其母体化合物截短侧耳素早在上世纪其母体化合物截短侧耳素早在上世纪5050年代初已经被发现年代初已经被发现结构类似物泰妙菌素结构类似物泰妙菌素19781978年开始作为动物专用药物年开始作为动物专用药物,主要主要用于治疗和预防细菌引起的猪和家禽的腹泻、肺炎和支原用于治疗和预防细菌引起的猪和家禽的腹泻、肺炎和支原体感染体感染瑞他帕林瑞他帕林延胡索酸泰妙菌素延胡索酸泰妙菌素新药研发中的新药研发中的me-newme-new类创新类创新特征特征11是以大量的重大基础科学研究成果为支撑是以大量的重大基础科学研究成果为支撑从基础到应用从基础到应用从基础到应用从基础到应用新的病因学机制的阐明新的病因学机制的阐明药物作用靶点的确认药物作用靶点的确认筛选模型的建立筛选模型的建立特征特征22以独特的资源优势为基础，应用已有筛选以独特的资源优势为基础，应用已有筛选模型发现的全新结构的新药或先导化合物模型发现的全新结构的新药或先导化合物抗疟新药蒿甲醚、抗早老性痴呆新药抗疟新药蒿甲醚、抗早老性痴呆新药石杉碱甲，以及脑血管类新药丁苯肽石杉碱甲，以及脑血管类新药丁苯肽新靶点导向的药物研发新靶点导向的药物研发本世纪初约有本世纪初约有480480个左右作用于分子水平的新靶点被发现个左右作用于分子水平的新靶点被发现随着人类基因组计划的提前完成，预测将发现随着人类基因组计划的提前完成，预测将发现30003000多个新的药物靶点多个新的药物靶点然而，实际上发现的新靶点非常有限，仍约为然而，实际上发现的新靶点非常有限，仍约为500500个左右个左右因此，发现新的药物靶点依然是药物研发人员面临的重要任务因此，发现新的药物靶点依然是药物研发人员面临的重要任务寻找多靶点药物是当今的趋势寻找多靶点药物是当今的趋势多靶点药物是一个分子里面不同的基团同时作用在不同靶点之上，其自多靶点药物是一个分子里面不同的基团同时作用在不同靶点之上，其自身的理化特点是单一的，不会影响其他药物身的理化特点是单一的，不会影响其他药物如尽管人们研发了钠通道阻滞剂、钾通道拮抗剂等多种药物，但最后发如尽管人们研发了钠通道阻滞剂、钾通道拮抗剂等多种药物，但最后发现最有效的其实还是胺碘酮，后者作用于多靶点现最有效的其实还是胺碘酮，后者作用于多靶点新新靶点药物靶点药物-抗肿瘤抗肿瘤酪氨酸激酶（多种）抑制剂酪氨酸激酶（多种）抑制剂甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼（ImatinibImatinibmesylatemesylate,GleevecGleevec,格列卫格列卫）赫赛汀赫赛汀（herceptinherceptin，trastuzumabtrastuzumab）单克隆抗体单克隆抗体吉非替尼吉非替尼（GefGefitinibitinib,IressaIressa,ZD1839）,ZD1839）哺乳哺乳动物雷帕霉素物雷帕霉素标靶（靶（mTOR）抑制剂抑制剂-依维莫司依维莫司宫径癌宫径癌人乳头状瘤病毒人乳头状瘤病毒（HPV）HPV）感染感染抗肿瘤疫苗抗肿瘤疫苗甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼吉非替尼吉非替尼依维莫司依维莫司新靶点药物新靶点药物-抗肿瘤抗肿瘤组蛋白去乙酰化酶组蛋白去乙酰化酶（HDAC）HDAC）抑制剂抑制剂-Vorinostat/SuberoylanilidehydroxamicacidZolinza;

默默克公司克公司,2006,2006年年1010月获得月获得FDAFDA批准批准Istodax/romidepsin;

GloucesterPharmaceuticals20092009年年1111月月获得获得FDAFDA批准批准HDACsHDACs在组蛋白中催化从乙酰化赖氨酸残基在组蛋白中催化从乙酰化赖氨酸残基去除乙酰基，导致基因表达的调节去除乙酰基，导致基因表达的调节Istodax/romidepsinSuberoylanilidehydroxamicacidZolinzaZolinza的发现的发现这是被称为组蛋白脱酰基酶抑制类药物的第一个被批准的这是被称为组蛋白脱酰基酶抑制类药物的第一个被批准的产品，也可以称为表观遗传学药物产品，也可以称为表观遗传学药物一些表观遗传学修饰，例如染色体、组蛋白和非组蛋白的一些表观遗传学修饰，例如染色体、组蛋白和非组蛋白的折叠，组蛋白的酰基化和甲基化都可影响到基因的表达折叠，组蛋白的酰基化和甲基化都可影响到基因的表达组蛋白酰基转移酶可以将乙酰基转移到组蛋白氨基末端的组蛋白酰基转移酶可以将乙酰基转移到组蛋白氨基末端的赖氨酸残基上，并进而导致染色体的伸展赖氨酸残基上，并进而导致染色体的伸展一个原因是一个原因是vorinostatvorinostat可以使脱酰基化的组蛋白累积，使可以使脱酰基化的组蛋白累积，使染色体结构更开放，激活基因转录，例如抑癌基因染色体结构更开放，激活基因转录，例如抑癌基因p21WAF1p21WAF1可被激活。

可被激活。

HDACsHDACs被认为是逆转和癌症有关的表观遗传学状态的有希被认为是逆转和癌症有关的表观遗传学状态的有希望的靶点望的靶点已上市和开发中的已上市和开发中的HDACHDAC抑制剂抑制剂药品名药品名开发公司开发公司药品化学结构药品化学结构HDACHDAC靶点靶点开发阶段开发阶段ZolinzaZolinza默克默克HydroxamateHydroxamateII和和IIII类类已批准已批准RomidepsinRomidepsinGloucesterGloucester制药制药双环肽双环肽II类类已批准已批准MS-275MS-275先灵先灵AGAG苯甲酰胺苯甲酰胺II类类期临床期临床MGCD0103MGCD0103MethylgeneMethylgeneanilideanilideII类类期临床期临床PXD101PXD101CuraGenCuraGen/TopoTarTopoTargetgetHydroxamateHydroxamateII和和类类期临床期临床BacecaBacecaTopoTargetTopoTarget短链脂肪酸短链脂肪酸II类类期临床期临床SavicolSavicolTopoTargetTopoTarget短链脂肪酸短链脂肪酸未公布未公布期临床期临床LBH589LBH589诺华诺华HydroxamateHydroxamateII和和类类II期临床期临床PCI-24781PCI-24781PharmacylicsPharmacylicsHydroxamateHydroxamateII和和类类II期临床期临床ITF2357ITF2357ItalfarmacoItalfarmaco未公布未公布未公布未公布II期临床期临床新靶点药物新靶点药物-DPPDPP一一44抑制剂抑制剂-降糖降糖默克公司研发的第一个默克公司研发的第一个DPPDPP一一44抑制剂磷酸抑制剂磷酸西他列