MicroRNA21在动脉粥样硬化疾病中的研究进展全文Word下载.docx
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miRNA在很多疾病中发挥着十分重要的作用，近年来，研究发现，miRNA与动脉粥样硬化的发生和发展关系密切[1,2]。
随着人们对miRNA研究的深入，发现miRNA对巨噬细胞、内皮血管和平滑肌细胞细胞均有调节作用[3]。
miRNAs可以和靶基因的3´
UTR相结合，从而调控靶基因的表达。
近期研究发现miRNAs在心肌重构和肥厚、心肌细胞凋亡、心力衰竭和心律失常中扮演着重要的角色，在心肌缺血和心肌梗死等动脉粥样硬化中的研究也取得了很大的突破[4]。
研究发现一些miRNAs的功能与血管内皮细胞的增殖、凋亡和分化密切相关。
在恶性肿瘤中可以检测到miR－21高表达状态，miR－21和肿瘤的发生、发展及转移存在很大的关系。
也有研究发现miRNA－21可能参与调控内皮细胞的凋亡。
miRNA－21几乎在所有组织和细胞中均有表达，目前研究比较广泛。
近年来人们对于miRNA－21在动脉粥样硬化中的作用和调节做了大量研究，本文对此进行综述如下。
一、miRNA的作用机制
在真核生物中，细胞在RNA聚合酶II的作用下从基因组转录出pri－miRNA。
pri－miRNA在细胞核Drosha酶的作用下，由300－1000个碱基变成70－90个碱基组成的pre－miRNA。
pre－miRNA从细胞核转移到细胞质中，加工为成熟的miRNA。
在RISC的引导下，成熟的miRNA与靶基因mRNA完全或不完全配对。
如果完全配对，则使得靶基因mRNA降解，类似siRNA的功能，如果不完全配对，则使得靶基因mRNA的翻译受到抑制。
miRNA参与一系列的生命活动过程，在胚胎早期发育、细胞增殖、细胞凋亡、炎症免疫等都发挥作用。
目前关于miRNA方面，已经建立数据库，比如MiRBase等，在这个数据库中，登录了8600个成熟的miRNA。
其中有851个已经被人类基因组确认。
在这些被确认的miRNA中，很多都和调控人类基因和细胞信号通路有关。
很多研究发现，在血清或血浆中可以检测到miRNA，他们可能的来源为凋亡或坏死的细胞，可能是细胞的主动释放，也可能是循环中某些细胞的裂解，但是都只是推测，对于它们真实来源目前还不是十分确定，有待进一步研究发现。
miRNAs通过与mRNA的相互作用，参与调控约60％的哺乳动物蛋白编码基因的表达[5]。
同时，miRNAs与稳定载体（包括微粒子和外泌体）相关，可能作为疾病的生物标记物或治疗靶点[6]。
二、miRNA－21的定位和表达
miRNA－21在多种组织中被检测到，在多种疾病的发生和发展中均发挥作用。
最初在肿瘤中研究比较多。
众多文献报道，在多种肿瘤组织和肿瘤标本中都可以检测到高表达的miRNA－21，比如乳腺癌、子宫颈癌、胰腺癌、大肠癌和前列腺癌等，因为认为miRNA－21是一个致癌基因。
miRNA－21在心血管组织中也有表达。
心肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞中都可以检测到miRNA－21的表达，并且在成纤维细胞中miRNA－21的表达量比较高，大概为心肌细胞的10－30倍[7]。
因而人们对它在心肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞中的作用进行研究发现，miRNA－21对他们的增殖、凋亡、分化等功能都有调控。
在动脉粥样硬化、肺动脉高压、心衰、心肌缺血等心血管疾病中，miRNA－21的表达量常发生改变，对这些疾病的发生和发展中发挥作用[8]，针对miRNA－21的进行研究，可以为治疗心血管疾病提供新的治疗靶点。
研究发现外周血液miRNA－21的表达水平和颈动脉粥样硬化严重程度相关，提高miRNA－21的表达水平，可以改善易损斑块的稳定性。
人的miRNA－21基因定位于17q123.2。
miRNA－21调节可以发生在转录水平，也可以发生在转录后的水平，它有自己的启动子，很多转录因子可以调控miRNA－21的启动子。
AP－1、Ets/PU.1、p53、RELA等都可以在转录的水平对miRNA－21进行调节，可以诱导它的转录；
NFI、Gfi1及雌激素受体等可以抑制miRNA－21的转录水平。
TGF－β和骨形成蛋白在转录后水平，加速miRNA－21的生成，BMPR1aK可以在转录后水平抑制miRNA－21的生成。
三、miRNA－21与靶基因
miRNA－21在体内的作用通过调节它的靶基因来发挥作用的。
现在发现的并且经实验证实的miRNA－21的靶基因有70多种，在这些靶基因有有8种目前在心血管系统中被证实。
miRNA－21发挥作用有可能是多个靶基因共同作用的结果，但目前相关的实验比较少，有待进一步证实。
（一）PTEN
PTEN是1997年发现的一种抑癌基因，定位于人类的染色体10q23.3，可以调控Akt蛋白和下游的基因的活性，这个作用是通过编码磷酸酶来调节的。
很多实验在肿瘤细胞证实：
PTEN是一种抑癌基因，是miRNA－21的靶基因之一。
实验研究发现，PTEN具有抗炎作用，它的这个作用和抑制PI3K/Akt细胞信号通路有关。
在肝脏缺血再灌注模型中，沉默PDCD4基因后，TLR4水平下降，PI3K/Akt活性增强，NF－κB炎症信号通路受到抑制。
miRNA－21通过调控PTEN来调控PI3K/Akt细胞信号通路。
PTEN对PI3K/Akt细胞信号通路的调控呈负性调节作用。
沉默PTEN可以使PI3K/Akt信号通路活化，PI3K/Akt信号通路的活化可以促进细胞增殖、减少细胞凋亡和促进血管生成。
在心血管的相关研究中发现，在心肌梗死的梗死区周边可检测到高表达miRNA－21，它通过抑制PTEN促进基质金属蛋白酶2的表达，在心肌重构中发挥作用。
很多研究还发现PTEN在动脉粥样硬化和心肌肥大疾病中发挥作用。
PTEN具有抗炎作用。
PTEN能抑制VCAM－1的表达。
PTEN还可以抑制血管平滑肌细胞的迁移，可以抗动脉粥样硬化[9]。
PTEN对一些增殖信号通路具有调控作用，制平滑肌细胞内膜增生。
miRNA－21通过调控PTEN，可以调控细胞生长和存活。
p53基因在细胞凋亡信号通路中发挥作用，PTEN也可以直接作用p53，使p53更稳定。
PTEN与凋亡信号通路紧密相关，PTEN参与凋亡过程不直接引起caspases的激活，而具体的机制有待进一步实验研究。
miRNA－21可以通过PTEN和Bcl－2调节平滑肌细胞的增殖和凋亡，促进内膜形成[13]。
（二）PDCD4
PDCD4是一个抑癌基因，它定位于人类基因的10q24区域上，研究发现PDCD4基因与细胞凋亡有关。
miR－21可以通过抑制表达或降解靶基因mRNA发挥相应的作用。
有研究表明PDCD4为miR－21的靶基因[10.11]，它在心肌细胞中的抗凋亡作用可能是通过它的靶基因PDCD4来发挥的。
生物信息学研究发现，在miR－21上有一个比较保守的位点，可以和PDCD4基因相结合。
在其他一些研究中也发现miR－21可以调节PDCD4的表达，miR－21的表达和PDCD4的表达存在负相关。
miR－21可以和PDCD4mRNA结合，使其降解或者被抑制。
另外有一项研究发现，高表达的miR－21可以减少rictor－PDCD4复合物的形成，上调Akt磷酸化水平，使肿瘤易于转移[12]。
miRNA－21可以通过PDCD4调控PI3K/Akt信号通路。
血管平滑肌细胞经H2O2刺激后，miRNA－21的表达量可以上调，而抑制miRNA－21的表达后，促使平滑肌细胞凋亡，在这个过程中，miR－21通过它的靶基因PDCD4发挥抗平滑肌细胞凋亡的作用，起到保护平滑肌细胞的作用。
PDCD4在缺血再灌注的中发挥作用。
给予大鼠心肌缺血预适应后，心肌中miR－21的表达水平明显增高，而在实验前应用miR－21的抑制剂，可以加重缺血引起的心肌损伤。
在这个过程中，miR－21通过介导PDCD4来发挥作用。
PDCD4在平滑肌细胞凋亡和增殖中同样具有重要的作用，PDCD4过表达可以促使平滑肌细胞凋亡，抑制它的增殖。
在肺动脉高压中，波生坦可以增加PDCD4蛋白的表达水平。
应用ox－LDL刺激人脐静脉内皮细胞凋亡，诱导miR21的表达水平升高，使PCCD4表达水平下降，可以抑制内皮细胞凋亡[14]。
（三）TPM1
TPM1是一种调节蛋白，广泛存在于真核细胞中。
TPM1是TPM家族的一员，在内皮细胞凋亡等方面发挥作用。
TPM1基因序列中有一个miR－21结合位点，验证了TPM1是miR－21的一个靶基因。
miR－21抑制TPM1表达在转录后水平。
目前在心血管中的研究比较少。
miR－21调控的靶基因很多，上述是研究比较多的靶基因。
在心血管系统中被证实的靶基因还有Bcl－2、Spry1、Fasl、PPAPA等。
四、miR－21的调控
多因素都可以引起miR－21表达水平发生改变。
前面我们提到，miR－21的水平可以在转录水平或转录后水平发生改变，有些因素可以影响它的转录水平，有些因素则影响它的转录后得水平。
常见的危险因素如低氧、炎症、氧化应激、机械性损伤等都可以引起miR－21表达水平的改变。
在很多心血管疾病中，miR－21的表达水平升高，但是在有些情况下，miR－21的表达水平也可以下降，比如在心肌缺血的缺血部位，miR－21的表达量是下降的，推测miR－21下降的原因可能是心肌缺血时心肌细胞大量死亡有关，心肌细胞大量死亡后，miR－21流失，所以使得miR－21的表达水平下降。
有些调控miR－21的转录因子也可以是miR－21的靶基因。
STAT3是miR－21的转录因子之一，可以诱导miR－21的过表达。
STAT3和炎症相关，可以被很多炎症因子激活，STAT3被激活后，进一步促进miR－21的转录，在转录水平上影响miR－21的表达，基于STAT3为一种和炎症相关的转录因子，STAT3促进miR－21的转录，使miR－21的表达水平上调，这一通路在心血管疾病的发生和发展中发挥着重要作用。
雌激素水平对心脏有保护作用，但它的具体作用机制不清，有研究发现，雌激素可以抑制miR－21的转录，这个作用和ERα有关，这可能是它保护心脏的作用机制之一[15]。
活化蛋白（AP－1）可以激活miR－21的编码基因，使miR－21进行转录。
在近期的研究中，人们发现PDCD4可以AP－1的磷酸化，进而影响它的激活。
PDCD4可以降低AP－1的活性。
很多实验验证了PDCD4是miR－21的靶基因，miR－21可以降低PDCD4的表达水平，而PDCD4可以降低AP－1的活性。
因此推测miR－21、PDCD4、AP－1组成了一个闭合环路。
TGF－β1可以正向调控miR－21的表达。
在动脉粥样硬化、心肌缺血和心肌肥大等多种心血管疾病
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