IL33在类风湿关节炎发病机制中的研究进展文档格式.docx

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类风湿性关节炎，IL-33/IL-33R，自身免疫性疾病

　　AdvancesonthePathologicalRolesofIL-33inRA

　　MUSi-jie，HONGYu，FANJia-jia

　　（DepartmentofNephropathyRheumatology，AffiliatedHospitalofZunyiMedicalCollege，Zunyi563000，Guizhou，China）

　　Abstract：

Interleukin-3（IL-33），amemberoftheIL-1cytokinefamily，wasrecognizedtoperformasaninflammatorycytokine，exertedprofoundeffectsinhumanRAandexperimentalinflammatoryarthritis.Inthisreview，wediscussthebiologicalfeaturesofIL-33andsummarizerecentadvancesonthepathologicalrolesofIL-33inRAanddiscussthetherapeuticsignificanceofthesenewfindings.

　　Keywords：

Rheumatoidarthritis；

IL-33/IL-33R；

Autoimmunedisease

　　类风湿性关节炎（Rheumatoidarthritis，RA）是一种以滑膜炎为基本病理改变的慢性系统性自身免疫疾病，众多细胞因子参与其发病过程，随疾病进展可出现进行性的关节破坏。

其病因与发病机制迄今不明。

TNF-α和IL-1受体阻滞剂已被应用于RA的临床治疗中，并取得了较满意的疗效。

一些细胞因子拮抗剂尤其是抗TNF-α在治疗RA时增加了感染的风险。

于是，为RA找寻新的治疗方法的研究一直在继续。

IL-33是IL-1家族的第11位成员，有报导称RA疾病的活动性与IL-33有关[1]。

但IL-33如何在体内影响RA关节破坏的机制仍不明确。

因此对IL-33的研究，或许能够为RA提供一个新的治疗方向。

　　1IL-33/IL-33R的生物学功能

　　IL-33隶属IL-1家族，IL-1家族包括IL-1α、IL-1β和IL-18[2]。

IL-33主要表达在平滑肌细胞、上皮细胞、成纤维细胞、树突状细胞和活化的巨噬细胞上。

另外，IL-33在多种细胞类型中组成性的定位于胞核，比如II型肺上皮细胞[3]。

人的IL-33基因序列位于9号染色体（9p24.1）上，编码的270个氨基酸多肽对应分子量为30kDa的蛋白质[4]。

IL-33在结构上与IL-18和IL-1β相近，IL-18和IL-1β在调节免疫应答和炎症反应时有极高的生物学活性，IL-33也有强大的免疫调节功能[3]。

IL-18和IL-1β促进炎症反应的发生以及调节和Th1相关的免疫应答，而IL-33使Th2细胞有关的细胞因子生成增多[2]。

最初认为IL-33前体被半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（caspase-1）切割成一个成熟的蛋白形式，从而获得生物学活性[4]。

后来的研究揭示caspase-1裂解IL-33后实际上导致了IL-33失活。

另有报导称，在细胞凋亡的过程中IL-33会被caspase-3和caspase-7裂解，其裂解产物没有生物学活性[5]。

　　IL-33的受体是T1/ST2（IL-33R），T1/ST2又被称为IL-1RL1[4]，它是由ST2和IL-1R辅助蛋白（IL-1Raccessoryprotein，IL-1RAcP）组成的异源二聚体分子[4]。

人类的ST2主要有3种亚型：

ST2V，主要在胃肠道器官和脾脏表达；

ST2L，仅在肥大细胞和Th2细胞表面表达；

可溶性ST2（solubleST2，sST2），表达在胚胎组织和成纤维细胞上[6]。

IL-33与ST2结合后，随即激活髓样分化蛋白（myeloiddifferentiationfactor88，MyD88），进而调节IL-1相关激酶1（IL-1receptor-associatedkinase1，IRAK1）、IRAK4介导的肿瘤坏死因子受体相关因子-6（TNFreceptor-associatedfactor6，TRAF6）的活化，然后激活下游的有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK），MAPK再通过c-JUN氨基末端酶（JNK）活化核转录因子AP-1。

TRAF6也可以激活核因子-κB（NF-κB）从复合物中释放出来[7]，并使NF-κB抑制细胞外信号调节激酶（ERK）、p38以及JNK磷酸化。

这两种途径都可以诱导Th2相关细胞因子IL-4、IL-5以及IL-13的表达而介导Th2型免疫应答[8]。

　　2IL-33/IL-33R在过敏性疾病和自身免疫性疾病中的作用

　　IL-33在炎症、感染和过敏性疾病导致的II型免疫应答的初始阶段起重要作用[3，9]。

在小鼠的肺和气道中施加IL-33后可立即出现了过敏反应并加重小鼠对致敏原的反应[9]。

小鼠缺乏IL-33R不会对血吸虫虫卵抗原的刺激产生Th2型免疫应答，然而IL-33分泌缺陷的小鼠更易感染委内瑞拉园线虫[3]。

这种感染可诱导一类独特的细胞出现，即自然辅助细胞（naturalhelpercells），自然辅助细胞被IL-33刺激后产生的IL-5和IL-13可以导致肺损伤，并在肺部出现嗜酸性粒细胞的浸润[3]。

缺乏IL-33R的小鼠会出现心肌肥厚和心脏纤维化等一系列病理改变，重组IL-33的应用抑制了IκB的磷酸化，并减少了心肌肥厚模型中心肌细胞的肥大和纤维化，这些现象表明IL-33在心脏中可能起保护作用[10]。

另外，胞外IL-33R水平的的升高提示患者可能曾出现过心肌梗塞[10]。

　　IL-33和ST2mRNA在系统性硬化（SystemticSclerosis，SS）患者病变的皮肤中表达升高[11]。

用抗IL-33处理系统性硬化的小鼠（即实验性自身免疫性脑脊髓炎experimentalautoimmuneencephalomyelitis，EAE）后发现，EAE小鼠脊髓中炎性细胞浸润程度明显降低，IL-17、IFN-γ在脊髓的表达量也随之下降，并有效抑制了EAE小鼠的脱髓鞘病变[12]。

IL-33与白塞病（Behcet'

sdisease，BD）、强直性脊柱炎（ankylosingspondylitis，AS）等自身免疫性疾病也有相关性[13，14]。

活动性BD患者的血清IL-33水平明显高于非活动性的BD患者和健康对照组[13]。

活动性BD患者较RA对照组表达较低水平的IL-33。

与此相一致，AS患者的血清IL-33水平明显高于健康对照组，并且IL-33与AS疾病活动指数相关[14]。

　　3IL-33/IL-33R和RA

　　IL-33通过增加与自身免疫相关的炎症介质的生成而参与到RA的发病机制中，这些炎症介质包括促炎性细胞因子和趋化因子[15，16]。

肥大细胞能高表达ST2，ST2与IL-33结合然后诱导与自身免疫相关的炎症介质合成[4]。

在野生型的胶原性关节炎（collagen-inducedarthritis，CIA）小鼠中，IL-33诱导骨髓来源的肥大细胞产生大量的促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、IL-13）和趋化因子（MCP-1、MIP-1α），然而ST2-/-小鼠则不出现这一情况[15]。

在RA患者成纤维细胞上，IL-33过度表达可以大幅上调由TNF-α诱导产生的IL-6、IL-8的生成[16]。

经IL-33处理过的自身抗体性关节炎（autoantibody-inducedarthritis，AIA）小鼠有着更严重的临床症状[17]，且AIA小鼠关节和滑膜增生组织中单核细胞和多形核细胞浸润增多，骨及软骨侵袭破坏也随之加重[17]。

然而，ST2-/-小鼠在经IL-33处理后其CIA的发生率和疾病严重度并未增加，促炎因子的生成也没有增加。

另外，予可溶性ST2-Fc融合蛋白或抗ST2单抗治疗小鼠后，CIA小鼠发生率减低，而用IL-33处理小鼠则出现疾病加重[15]。

sST2可作为一个诱饵受体阻止ST2与IL-33相互结合[18]。

用sST2处理CIA小鼠，发现其引流淋巴结中的IL-17、TNF-α、IL-10降低，踝关节中的RANKL、TNF-α等也随之减少[8]。

这表明IL-33必须依赖ST2才能在RA的发生中发挥致病作用。

　　有研究指出RA患者血清和滑膜液中的IL-33水平显著升高，且与RA自身抗体的产生及疾病活动性相关，提示IL-33可能参与调控RA自身抗体的生成[1]。

RA的自身抗体可用于疾病的诊断和判断预后，所以可以认为滑膜液和血清IL-33升高在RA中可能预示着预后不良。

滑膜液中高水平的IL-33在RA患者中可被视为疾病活动性的敏感标记物，滑膜液和血清IL-33表达的相关性提示IL-33在RA局部的炎症发展中起重要作用[1]。

　　4总结

　　最初认为IL-33是Th2型细胞因子介导的宿主防御反应和Th2型过敏性疾病的关键细胞因子，后来发现IL-33可作为促炎因子在不同免疫应答中发挥多种生物学功能。

目前从小鼠模型和人身上得到的研究结果可以部分的解释IL-33在RA发病机制中所起的作用。

然而，关于IL-33在疾病发病机制中作用的研究主要是在小鼠模型上进行，动物关节炎模型与人类关节炎疾病之间存在一定的差异。

因此，从动物模型中得出的结论应仅限于动物模型，直到它们在人类关节炎病变中得到证实才能进一步应用于临床。

同时，我们也应注意到在炎症相关性动脉粥样硬化症引起的组织损伤的过程中IL-33是减少的，而且IL-33在心脏中可能起保护作用。

由此推测在患者中阻断IL-33/ST2通路可能会产一些生非预期后果。

因此采用调节IL-33/ST2通路作为治疗策略时仍需谨慎。

　　RA与其它自身免疫性疾病的免疫发病机制一样，在疾病的发生中都以产生一些促炎的细胞因子和趋化因子为特点。

因此，IL-33靶向治疗在过敏性疾病和自身免疫性疾病中都有广泛的治疗前景。

所以深入了解IL-33/ST2的生物活性及其下游信号传导通路，全面探索IL-33的生物学功能和与其有关的炎症分子的产生和功能机制，有助于更好的去理解IL-33/ST2及其通路，并进一步为IL-33的靶向治疗提供依据。

　　参考文献：

　　[1]MuR，HuangHQ，LiYH，etal.Elevatedseruminterleukin33isassociatedwithautoantibodyproductioninpatientswithrheumatoidarthritis[J].JRheum，2010：

2006-2013.

　　[2]ArendWP，PalmerG，GabayC，etal.IL-1，IL-18，andIL-33familiesofcytokines[J].JImmunolRev，2008，223：

20-38.

　　[3]YasudaK，MutoT，