肺动脉高压诊治进展参考模板Word格式.docx

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MPAP=[PVR×

CO]+PLA（PLA相当于肺毛细血管楔压）。

任何影响上述因素的疾病均可能导致PAH。

美国国立卫生研究院（NIH）规定，静息状态下心导管测定MPAP≥25mmHg，或运动状态下MPAP≥30mmHg，而肺毛细血管楔压（PAWP）或左房压PLA≤15mmHg，即可诊断PH。

最近世界卫生组织（WHO）定义PH的标准为：

肺动脉收缩压（SPAP）>

40mmHg（相当于多普勒超声检查三尖瓣血液返流速度>

3.0米/秒）。

根据静息状态下MPAP的水平，PAH可分为轻度（26-35mmHg）、中度（36-45mmHg）和重度（>

45mmHg）。

一、肺动脉高压新的分类

根据近年对PH病理生理和诊断技术的研究及新治疗方法和预防的认识，2003年威尼斯第三届世界PH会议上，在维持1998年Evian分类的基本框架和精神的基础上，修订了肺动脉高压（Pulmonaryhypertension,PH）的临床分类标准（见表1）。

与前相比，作为工具的PH新分类方法更全面、操作更容易，更有利于临床医师评估病情及制订规范化治疗和预防措施，也更便于推广。

新分类方法有以下特点。

1.停止使用“原发性肺动脉高压”（primarypulmonaryhypertension,PPH）的诊断名称:

PPH最初用于描述肺血管硬化引起的PH，近50年来PPH用于病因不清的PH，而食欲抑制剂、结缔组织病、门脉高压等已知病因引起的PH都归为继发性PH。

由于继发性PH这一概念包含病因庞杂，易引起使用的混乱，因此在第二届世界PH会议Evian分类中已被停止使用，而PPH的诊断名称在临床和科研使用时间长达50多年，并为医学界广泛熟悉和接受，因此当时的仍被保留。

近年在部分PPH患者中骨形成蛋白II型受体（Bonemorphogeneticproteinreceptor-II,BMPR-II）基因突变的发现，促使新的分类标准中用特发性肺动脉高压“IPAH”的诊断名称取代“PPH”。

2.增加以遗传学为基础的家族性肺动脉高压分类：

约有50％的FPAH和10－26％左右的散发性IPAH存在染色体2q33上的编码BMPR-II基因突变。

BMPR-II属于TGF-ß

受体超家族成员,BMPR-II激酶结构异常可引起受体功能发生显性失活效应，肺动脉平滑肌细胞（PASMs）异常增殖及凋亡抵抗，引起PAH。

已发现46种BMPR-II基因突变类型，其中60％的BMPR-II基因突变可提前中止转录过程。

但是BMPRII基因突变的外显率不高，携带BMPR-II基因突变人群中仅有15－20％可发生PH，迄今世界上也只有70例BMPR-II基因突变发生IPAH的报道，因此其他遗传及环境因素在PAH发病中的作用还有待进一步研究。

3.对肺静脉闭塞病（PVOD）和肺多发性毛细血管瘤（PCH）重新进行分类：

在1998年PH的Evian分类标准中，PVOD和PCH被分别划分在两个不同类别中，现已发现PVOD和PCH不仅在肺实质均有肺含铁血黄素沉积、间质性肺水肿、淋巴管扩张,肺动脉内膜增厚、血管中层平滑肌增生及动脉丛样改变,而且在应用前列环素治疗时，两者又都可能发生肺水肿，在病理特点和临床表现方面很相似，这提示这两种疾病可能重叠存在。

由于两者均具有肺小动脉组织学改变，临床表现也类同与IPAH，因此在PH新分类中被共同列在“因肺静脉和/或毛细血管病变所致的PAH”这个亚类。

PVOD和PCH病情凶险，病况常急转直下、预后差，用扩血管药易发生肺水肿，因此一旦诊断，应考虑肺移植手术。

4.对先天性体－肺循环（S-P）分流性疾病进一步分类:

S-P分流性疾病PH发生率差异很大（10－90％），心内缺损的部位和大小有关。

根据先天性体－肺循环分流性疾病缺损的位置、大小，是否属于复杂型及手术后缺损纠正的程度进行划分,可以解释不同病因的先天性心脏病，其PH的发展和对血管扩张治疗反应的不同。

PH发生时间在单纯的先天性心脏缺损中，如动脉导管未闭和室间隔缺损要早于房间隔缺损，而在联合房室间隔缺损或大动脉共干等其他复杂先天性心脏病则PH发生的时间更早。

除心内缺损部位外，PH发生也与缺损大小及分流量大小有关。

在室间隔缺损直径小于或等于1.5cm分流量较小时，Eisenmenger综合征发生率仅为3％，而当缺损直径大于1.5cm分流量较大时,发生率则高达50％，因此对心内畸形进行早期纠正可防止PH发生。

二、PAH的易患因素

1、结缔组织疾病（CTD）：

PH是结缔组织疾病重要的并发症，发病率约2％，以妇女和老年者多见。

其中进行性系统性硬化（尤以CREST综合征）最多见，发病率为9％，其次为系统性红斑狼疮和混合结缔组织疾病。

类风湿关节炎、皮肌炎和原发性干燥综合征发生PH的较少见。

目前尚无CTD发生PH的确切流行病学资料，但在美国NIH登记的236例不能解释的PH中，18例确诊为结缔组织疾病引起。

CTD相关性PH发病机制不明，可能与肺的雷诺氏现象-肺血管痉挛有关，而抗核抗体、类风湿因子、IgG抗体在肺血管壁的沉积说明免疫反应也发挥了重要作用。

2、门脉高压和肝病：

慢性肝病和门脉高压容易发生PH，美国NIH和法国的两组门脉高压患者中分别有8%和13%存在PH；

一项回顾性尸检材料表明，PH发生率在肝硬化和门脉高压者中高达0.73%，而PH在总的尸检者中发生率仅为0.13%，前者是后者的近六倍；

在两组因肝病行肝移植患者的研究发现：

PH发生率分别为4%和5%；

另外两项前瞻性研究也表明：

2%的肝硬化和门脉高压患者有PH。

其发生机制尚不清楚，可能是正常情况下由肝脏清除的血管收缩物质和血管增殖物质由门—体分流直接进入肺循环，从而产生PH。

3、HIV感染：

自1987年Kim和Factor首先报道一例同性恋HIV感染者发生PH以来，文献上已有近200例相关报道，根据一组1200例HIV感染者的报告材料，PH发生率0.5%；

而瑞士（3349例）和法国的HIV感染者中，5年PH发生率分别为0.57%和0.1-0.2%。

可能是HIV通过逆转录病毒有关介质（如细胞因子和生长因子等）的释放，激活巨噬细胞和淋巴细胞，引起PH。

在HIV感染者中，以静脉注射药物吸毒者较易发生PH，约占42%-56%，其原因可能与静脉注射异物使肺动脉栓塞，同时存在感染（如病毒性肝炎）、肝病、门脉高压等有关。

4、抑制食欲药物：

服用阿米雷司、氟苯丙胺、右苯丙胺等抑制食欲药物可能导致PAH。

二十世纪六十年代末期瑞典、澳大利亚、德国因服用阿米雷司，不明原因的PAH病例报告增加了20倍。

在服用阿米雷司者中近2%可发生PH，发生PH的相对危险性是未服此药者的52倍。

在Brenot等报告的一组73例IPAH中近25%服用过抑制食欲的药物。

国际特发性肺动脉高压研究组织（IPPHS）发现，抑制食欲药物和PH存在明显相关关系，相对危险为6.3（95%可信限3-13.2），且与服药时间呈明显相关，大于3月者相对危险估计23.1（95%可信限6.9-77.7）。

阿米雷司等抑制食欲药物产生PH的机制可能是：

促使5羟色胺（5-HT）从血小板释放，并抑制5-HT的再摄取。

游离的5-HT使肺血管强力收缩和肺血管平滑肌增殖，并通过促进血小板聚集使肺循环局部微循环血栓形成，从而使一些遗传易感者发生PAH。

5、其他：

（1）性别：

PH发病率在女性至少是男性2倍，IPAH在育龄女性多见。

IPPHS的材料表明IPAH中近期有妊娠史者比一般女性人群要多，在妊娠期间也有发生IPAH的报告。

（2）脾切除：

现已发现一些溶血性贫血者（如地中海贫血、遗传性裂口红细胞症等）脾切除后发生PH危险性较大，可能由于脾切除后因脾过滤作用丧失，使血循环中长期滞留的异常红细胞激活血小板，后者进入肺血管床中发生血栓栓塞。

最近Hoper等报告61例脾切除者，11.5%有PH（此7例患者因特发性血小板减少性紫癜、球形红细胞症和创伤原因而切脾），确诊时病情一般较重，自脾切除到PAH诊断时间间隔为4－32年。

脾切除发生PH者的肺组织病理改变与IPAH相似，表现为肺动脉内膜纤维化、丛状损害和多发小肺动脉内血栓形成。

（3）现已发表的系列病例或个案报道表明PH其他可能的易患因素还包括甲状腺疾病、血红蛋白病（如镰刀细胞病、地中海贫血、慢性骨髓增生性疾病）和罕见的遗传性或代谢性疾病如I型糖原贮积病（VonGieerke’s病）脂质贮积障碍（Gaucher’s病）和遗传出血性毛细血管扩张症（HHT）等。

三、IPAH的发病机制:

IPAH发病机制尚不完全清楚，目前认为主要与以下因素有关：

1、遗传因素：

大约10%IPAH系家族性，美国NIH登记的94个家庭2320人中，有224人患IPAH，因此IPPHS认为有PH家族史是发生PH的高危人群，当家族中有一个成员患IPAH，估计第一代发生PH的可能性是0.6%-1.2%,而家族中有两个成员患IPAH，发生PH的危险可达5％－10。

BMPR-2基因突变是发生IPAH病因之一，而活化素样激酶I型（activin-likekinasetype-1,ALK-1）基因和5－HT载体基因的突变也与IPAH有关，可分别引起肺动脉内皮细胞（PAECs）增生（血管新生）和PASMs增生，发生PH特征性的病理改变。

2、肺动脉血管舒缩失衡：

PAECs前列环素（PGI2）合成酶以及一氧化氮（NO）合成酶减少,导致内原性血管扩张剂PGI2（由PGH2转化）和NO合成减少，而PGI2具有抑制血管中层平滑肌细胞，成纤维细胞增殖作用，以及抗炎和抑制血小板、激活的中性粒细胞和巨噬细胞的聚集作用，NO是强力的血管扩张剂。

肺循环异常活化的血小板则可释放内皮素（ET）-1、5-HT、血栓素A2（TXA2）等肺血管收缩物质，舒缩血管的物质失衡使肺血管收缩和肺血流减少，引起反应性PAH。

3、血管内皮损伤：

与缺氧、炎症、机械剪切力损伤及遗传易感者接触某些毒物或药物等因素有关。

当原始PAECs被激活增殖,使成簇的PAECs集聚血管腔，肺动脉狭窄，影响血流，内皮屏障功能破坏使一些血管活性物质如血清生长因子通过，进入内皮下激活内生性血管弹力酶和细胞外基质中如转化生长因子β（TGF-β）使PASMCs大量增殖、迁移、血管壁中层肥厚、远端非肌性血管肌化和胶原蛋白合成,导致肺血管床破坏，血管壁结构重塑和扭曲。

4、血管活性物质和生长因子：

包括ET1、血管活性肠肽（VIP）、5-HT、TXA2、白介素（IL）、血管紧张素II、血小板衍生生长因子（PDGF）、血小板活化因子（PAF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、表皮细胞生长因子（EGF）等。

（1）ET1：

是强力血管收缩因子和平滑肌细胞、成纤维细胞有丝分裂原，通过激活内皮受体使细胞内钙离子浓度快速升高及激活蛋白激酶C发挥作用。

此外ET1还对肺动脉的成纤维细胞有趋化作用。

PH时ET1升高。

（2）VIP：

可通过激活CAmp/cGMP系统