原料药和制剂质量标准Word下载.docx
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质量标准中规定的理化常数范围,用试制的药物来测定。
固体药物:
熔点、吸收系数。
液体药物:
馏程、相对密度、黏度、折光率。
油脂类还需测定:
酸值、碘值、羟值、皂化值。
有手性中心的药物:
比旋度。
1、熔点
照《中国药典》”熔点测定法”测定。
(1)中国药典使用毛细管法测定熔点,以供试品局部液化的温度作为初熔的温度,以全部液化的温度作为全熔的温度。
(2)所用的传温液、毛细管、升温速度等对测定结果有影响,应按药典要求进行测定。
(3)应使用分浸型的温度计,温度计应用熔点标准品进行校正。
(4)应用DSC予以佐证。
2、吸收系数
(1)测定方法配制高、低两种不同浓度的溶液(吸光度在0.3~0.4和0.6~0.8之间)各2份,或配制吸收度在0.1~0.8的系列浓度的溶液,在5台不同型号的紫外分光光度计上测定,按下式计算吸收系数。
要求:
应使用对照品进行测定。
测定前应对容量仪器进行校正。
测定前应对紫外分光光度计进行校正。
应按干燥品计算。
以平均值作为吸收系数,RSD应小于1.5%。
3、晶型
(1)方法X射线粉末衍射法(中国药典附录ⅨF)。
X射线衍射法:
用一束准直的单色X射线照射单晶或粉末晶体时,便发生衍射现象,发生衍射的条件符合布拉格方程:
X射线衍射图谱的横坐标一般为2θ,纵坐标为衍射强度。
X射线粉末衍射法可以用来鉴别药物,测定含量,也可以用来对晶型进行考察。
固体药物除水溶性好的外,均应作。
若不同晶型药物的生物利用度不同,应将晶型的检查列入质量标准。
二、鉴别
鉴别试验:
是使用化学的、物理化学的或生物学的方法,来辨别药物的真伪。
是对取自有标签容器中样品的确认。
专属性强、重现性好、灵敏、简便。
通常采用2种以上不同类型的方法进行研究,从不同角度验证目标化合物。
常用的方法有:
1、制备衍生物测定熔点
本法较繁琐、费时,但专属性强,必要时可使用。
(1)成酯的反应例炔雌醇和苯甲酰氯反应成酯,炔雌醇苯甲酸酯的熔点为201℃。
(2)成腙的反应例异烟肼和香草醛反应生成异烟腙,熔点为226℃。
(3)酯的水解例丙酸睾酮水解为睾酮和丙酸,睾酮的熔点为150~156℃。
(4)与生物碱沉淀剂的反应
2.呈色反应或沉淀反应
反应现象明显,专属性强。
一般鉴别试验:
为一类药物共有的反应,收载在中国药典附录Ⅲ“一般鉴别试验”项下。
例水杨酸盐(中国药典附录第20页)
(1)取供试品的稀溶液,加三氯化铁试液1滴,即显紫色。
(2)取供试品,加稀盐酸,即显水杨酸的白色沉淀;
分离,沉淀在醋酸铵溶液中溶解。
又如:
“丙二酰脲类”、“有机氟化物”、“钠盐”、“钾盐”的鉴别反应等。
(2)个别药物的鉴别试验
例维生素C的鉴别
取本品0.2g,加水10ml溶解后,照下述方法试验。
取溶液5ml,加硝酸银试液0.5ml,即生成银的黑色沉淀。
取溶液5ml,加二氯靛酚钠试液1~2滴,试液的颜色即消失。
3.紫外特征吸收
方法:
(1)核对光谱的数据
a.核对吸收光谱峰、谷的位置。
b.核对吸收光谱峰、谷处的吸收度、吸收系数或吸收度比值。
C.核对经反应处理后反应产物的吸收特征。
(2)核对紫外吸收光谱
例1叶酸的鉴别(p.137)
取本品,加0.4%的氢氧化钠制成每1ml中含10μg的溶液,照分光光度法测定,在256、283±
2和365±
4nm的波长处有最大吸收;
在256与365nm波长处的吸收度比值应为2.8~3.0。
例2苯妥英钠的鉴别(p.440)
取本品约0.3g,加高锰酸钾10mg,氢氧化钠0.25g与水10ml,小火加热5分钟,放冷,取上清液5ml,加正庚烷20ml振摇提取,静置分层后,取正庚烷提取液,照分光光度法测定,在248nm的波长处有最大吸收。
4.红外分光光度法(中国药典附录ⅣC)
主要用于原料药的鉴别,特别适合于同类药物用其它理化方法不易区别者。
按要求录制红外吸收光谱,与《药品红外光谱集》中的标准图谱比较,应一致。
注意事项:
(1)测定前应对仪器进行校正(用聚苯乙烯薄膜对仪器的波数和分辨率进行校正)。
(2)确定制样的方法。
(3)如果是多晶型的样品,应收载有效的晶型,并应提出晶型转化的条件。
(4)对图谱中的主要吸收峰进行解释。
5.色谱法
主要用于制剂的鉴别,对原料药仅在没有其它更好的方法时,或检查和含量测定中已使用了色谱法时使用。
取供试品和对照品,在相同的色谱条件下进行色谱分离,其Rf或tR应一致。
例1盐酸苯海索片的鉴别(p.726)
取本品的细粉适量,加氯仿制成每1ml中含盐酸苯海索2mg的溶液,滤过,作为供试品溶液,另取盐酸苯海索对照品,加氯仿制成每1ml中含盐酸苯海索2mg的溶液,作为对照品溶液,照薄层色谱法试验,吸取上述溶液各10μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以氯仿-甲醇(9∶1)为展开剂,展开后晾干,喷以稀碘化铋钾试液使显色。
供试品溶液主斑点的位置应与对照品溶液主斑点相同。
例2盐酸林可霉素的鉴别(p.727)
取本品与盐酸林可霉素对照品,分别加流动相制成每1ml中含2mg的溶液,照含量测定项下的色谱条件进行试验,供试品与对照品主峰的保留时间应一致。
6、生物化学或生物学方法
四.检查
检查项下包括有效性、均一性、纯度要求和安全性四个方面。
(一)有效性指与疗效有关,但在鉴别、纯度检查和含量测定中不能控制的特殊性质的检查。
如:
结晶性(利福平);
制酸力(氢氧化铝);
吸着力(药用炭);
凝冻浓度(明胶);
乙炔基(炔诺孕酮);
含氟量(诺氟沙星)
例氢氧化铝制酸力的检查(p.553)
取本品约0.12g,精密称定,置250ml具塞锥形瓶中,精密加盐酸滴定液(0.1mol/L)50ml,密塞,在37℃不断振摇1小时,放冷后,加溴酚蓝指示液6~8滴,用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定,每1g消耗盐酸滴定液(0.1mol/L)不得少于230ml。
(二)纯度的检查
中国药典(2005年版)附录新增了“药品杂质分析指导原则”。
指导原则是参照ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)的文本Q3A和Q3B制订的。
适用于化学合成的或半合成的有机原料药及其制剂。
1、杂质的分类及其在药品质量标准中项目的名称
(1)药物中的杂质杂质:
影响药品纯度的物质均称为杂质。
杂质的来源:
生产过程引入:
按规定工艺、规定原辅料生产,引入成品的合成的起始物、中间体、副产物、试剂等;
贮存过程引入:
经稳定性试验确认在贮存过程中产生的降解产物。
药品质量标准中的杂质不包括变更工艺或原辅料时产生的新的杂质,也不包括掺入或污染的外来物质。
(2)杂质的分类:
按化学类别和性质分类:
有机杂质、无机杂质、有机挥发性杂质。
有机杂质:
合成的起始物、中间体、副产物、降解产物、试剂、催化剂、配位体等。
无机杂质:
试剂、催化剂、配位体、重金属或其他残留金属、无机盐、其他物质。
有机挥发性杂质:
残留的有机溶剂。
按毒性分类:
毒性杂质和普通杂质。
3.杂质项目的名称:
明确为某一物质时,以该物质的化学名称作为项目名称。
如磷酸可待因中的“吗啡”,阿司匹林中的“游离水杨酸”等。
仅知为某一类物质时,用该类物质的名称。
如“其他甾体”、“还原糖”、“有关物质”等。
对未知杂质,可根据检测方法命名。
如“杂质吸收度”、“易炭化物”、“不挥发物”等。
4、质量标准中杂质检查项目的确定
根据生产和贮存过程可能引入的杂质来确定,包括存在的杂质和潜在的杂质。
考察产品中是否引入了合成的起始物、中间体、副产物、试剂。
通过影响因素试验、加速试验和长期试验来确定降解产物。
对表观含量>
0.1%或虽<
0.1%,但具有强烈生物作用或毒性的杂质应确定结构。
对可能存在的无机杂质进行考察并制定检查项目。
应根据工艺所使用的有机溶剂及残留情况,确定检查的项目。
除降解产物和毒性杂质外,在原料中已控制的杂质在制剂中一般不再控制。
共存的异构体和抗生素多组分一般情况不作为杂质检查项目,作为共存物质。
5、要求
(1)在保证用药安全、有效的前提下,允许有一定量的杂质存在。
(2)一般为限量检查。
(3)检查项目的确定既要保证药物的安全性、有效性,又要根据药物在生产和贮存中可能产生的杂质来确定。
(4)应重点检查影响药物疗效、危害人体健康或能真实反应药品内在质量的项目。
(5)限量的确定,既要根据生产的实际水平,又要根据药典的惯例。
杂质检查方法
1.酸碱度分为酸度、碱度或酸碱度。
酸碱滴定法、pH值测定法、指示剂法。
2.溶液的澄清度与颜色(中国药典附录ⅨA,B)
(1)溶液的澄清度(中国药典附录ⅨB)主要用于注射用原料药的检查。
与溶剂或浊度标准液比较。
“澄清”:
供试品溶液的澄清度应相同于所用的溶剂或不超过0.5号浊度标准液。
(2)溶液的颜色(中国药典附录ⅨA)检查样品中的有色杂质。
检查方法:
第一法:
与标准比色液比较
第二法:
测定吸收度
第三法:
色差计法
3.无机杂质
主要有氯化物(Cl-)、硫酸盐(SO42-)、铁盐(Fe3+)、重金属(Pb2+)、砷盐(AsO43-,AsO33-)、氰化物(CN-)等。
收载于中国药典附录Ⅷ。
如“氯化物检查法”、“砷盐检查法”等。
供试品与对照品在相同条件下比色、比浊,以确定杂质的量是否超过限量。
注意:
应完全按照药典附录的方法进行检查。
注意遵循平行原则。
研究时,可取系列浓度的杂质对照品溶液与供试品溶液进行比较,以确定杂质含量的范围。
应考察样品本身对检查是否有影响。
4.有机杂质
有机杂质是指残存在产品中的原料、中间体、副产物和降解产物等。
杂质能够确定的,检查的项目一般以杂质的名称命名;
也可以杂质的类别命名;
不能确定的原料、中间体、副产物一般称为“有关物质”。
(1)色谱法
纸色谱法主要用于极性较大的杂质的检查。
如地高辛中洋地黄毒苷的检查(中国药典(2000年版))。
薄层色谱法薄层色谱法分离效率高、简便、不需要特殊的设备,有多种检测的方法,是有关物质检查中应用最多的方法。
常用的方法:
杂质对照品法;
供试品自身稀释对照法。
HPLC,GC法(中国药