原料药和制剂质量标准Word下载.docx

1、质量标准中规定的理化常数范围，用试制的药物来测定。 固体药物：熔点、吸收系数。 液体药物：馏程、相对密度、黏度、折光率。 油脂类还需测定：酸值、碘值、羟值、皂化值。 有手性中心的药物：比旋度。 1、熔点 照中国药典”熔点测定法”测定。（1）中国药典使用毛细管法测定熔点，以供试品局部液化的温度作为初熔的温度，以全部液化的温度作为全熔的温度。 （2）所用的传温液、毛细管、升温速度等对测定结果有影响，应按药典要求进行测定。 （3）应使用分浸型的温度计，温度计应用熔点标准品进行校正。 （4） 应用DSC予以佐证。 2、吸收系数（1）测定方法 配制高、低两种不同浓度的溶液（吸光度在0.30.4和0.60

2、.8之间）各2份，或配制吸收度在0.10.8的系列浓度的溶液，在5台不同型号的紫外分光光度计上测定，按下式计算吸收系数。 要求： 应使用对照品进行测定。 测定前应对容量仪器进行校正。 测定前应对紫外分光光度计进行校正。 应按干燥品计算。 以平均值作为吸收系数，RSD应小于1.5%。 3、晶型 （1） 方法 X射线粉末衍射法（中国药典 附录 F）。X射线衍射法：用一束准直的单色X射线照射单晶或粉末晶体时，便发生衍射现象，发生衍射的条件符合布拉格方程：X射线衍射图谱的横坐标一般为2，纵坐标为衍射强度。X射线粉末衍射法可以用来鉴别药物，测定含量，也可以用来对晶型进行考察。 固体药物除水溶性好的外，均

3、应作。 若不同晶型药物的生物利用度不同，应将晶型的检查列入质量标准。 二、鉴别鉴别试验：是使用化学的、物理化学的或生物学的方法，来辨别药物的真伪。是对取自有标签容器中样品的确认。专属性强、重现性好、灵敏、简便。 通常采用 2 种以上不同类型的方法进行研究，从不同角度验证目标化合物。 常用的方法有： 1、制备衍生物测定熔点 本法较繁琐、费时，但专属性强，必要时可使用。 （1）成酯的反应 例 炔雌醇和苯甲酰氯反应成酯，炔雌醇苯甲酸酯的熔点为201。 （2）成腙的反应 例 异烟肼和香草醛反应生成异烟腙，熔点为226。 （3）酯的水解 例 丙酸睾酮水解为睾酮和丙酸，睾酮的熔点为150156。 （4）与

4、生物碱沉淀剂的反应 2呈色反应或沉淀反应反应现象明显，专属性强。 一般鉴别试验： 为一类药物共有的反应，收载在中国药典 附录 “一般鉴别试验”项下。 例 水杨酸盐（中国药典 附录 第20页） （1）取供试品的稀溶液，加三氯化铁试液1滴，即显紫色。 （2）取供试品，加稀盐酸，即显水杨酸的白色沉淀；分离，沉淀在醋酸铵溶液中溶解。 又如：“丙二酰脲类”、“有机氟化物”、“钠盐”、“钾盐”的鉴别反应等。 （2）个别药物的鉴别试验 例 维生素C的鉴别 取本品0.2g，加水10ml溶解后，照下述方法试验。 取溶液5ml，加硝酸银试液0.5ml，即生成银的黑色沉淀。 取溶液5ml，加二氯靛酚钠试液12滴，试

5、液的颜色即消失。 3紫外特征吸收 方法： （1）核对光谱的数据 a核对吸收光谱峰、谷的位置。 b核对吸收光谱峰、谷处的吸收度、吸收系数或吸收度比值。 C核对经反应处理后反应产物的吸收特征。 （2）核对紫外吸收光谱 例1 叶酸的鉴别（p.137）取本品，加0.4%的氢氧化钠制成每1ml中含10g的溶液，照分光光度法测定，在256、2832和3654nm的波长处有最大吸收；在256与365nm波长处的吸收度比值应为2.83.0。 例2 苯妥英钠的鉴别（p.440）取本品约0.3g，加高锰酸钾10mg，氢氧化钠0.25g与水10ml，小火加热5分钟，放冷，取上清液5ml，加正庚烷20ml振摇提取，静

6、置分层后，取正庚烷提取液，照分光光度法测定，在248nm的波长处有最大吸收。 4红外分光光度法（中国药典 附录 C） 主要用于原料药的鉴别，特别适合于同类药物用其它理化方法不易区别者。按要求录制红外吸收光谱，与药品红外光谱集中的标准图谱比较，应一致。 注意事项： （1）测定前应对仪器进行校正（用聚苯乙烯薄膜对仪器的波数和分辨率进行校正）。 （2）确定制样的方法。 （3）如果是多晶型的样品，应收载有效的晶型，并应提出晶型转化的条件。 （4）对图谱中的主要吸收峰进行解释。 5色谱法主要用于制剂的鉴别，对原料药仅在没有其它更好的方法时， 或检查和含量测定中已使用了色谱法时使用。取供试品和对照品，在相

7、同的色谱条件下进行色谱分离，其 Rf 或 tR 应一致。 例1 盐酸苯海索片的鉴别（p.726）取本品的细粉适量，加氯仿制成每1ml中含盐酸苯海索2mg的溶液，滤过，作为供试品溶液，另取盐酸苯海索对照品，加氯仿制成每1ml中含盐酸苯海索2mg的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法试验，吸取上述溶液各10l，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇（91）为展开剂，展开后晾干，喷以稀碘化铋钾试液使显色。供试品溶液主斑点的位置应与对照品溶液主斑点相同。 例2 盐酸林可霉素的鉴别（p.727）取本品与盐酸林可霉素对照品，分别加流动相制成每1ml中含2mg的溶液，照含量测定项下的色谱条件进行试验，供试品

8、与对照品主峰的保留时间应一致。 6、生物化学或生物学方法 四. 检查 检查项下包括有效性、均一性、纯度要求和安全性四个方面。 （一）有效性 指与疗效有关，但在鉴别、纯度检查和含量测定中不能控制的特殊性质的检查。如： 结晶性（利福平）；制酸力（氢氧化铝）；吸着力（药用炭 ）；凝冻浓度（明胶）；乙炔基（炔诺孕酮）；含氟量（诺氟沙星） 例 氢氧化铝制酸力的检查（p.553）取本品约0.12g，精密称定，置250ml具塞锥形瓶中，精密加盐酸滴定液（0.1mol/L）50ml，密塞，在37不断振摇1小时，放冷后，加溴酚蓝指示液68滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定，每1g消耗盐酸滴定液（0.1

9、mol/L）不得少于230ml。 （二）纯度的检查中国药典（2005年版）附录新增了“药品杂质分析指导原则”。指导原则是参照ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）的文本Q3A和Q3B制订的。适用于化学合成的或半合成的有机原料药及其制剂。1、杂质的分类及其在药品质量标准中项目的名称 （1） 药物中的杂质 杂质：影响药品纯度的物质均称为杂质。 杂质的来源： 生产过程引入：按规定工艺、规定原辅料生产，引入成品的合成的起始物、中间体、副产物、试剂等； 贮存过程引入：经稳定性试验确认在贮存过程中产生的降解产物。 药品质量标准中的杂质不包括变更工艺或原辅料时产生的新的杂质，也不包括掺入或污染的外来物质。

10、（2） 杂质的分类： 按化学类别和性质分类：有机杂质、无机杂质、有机挥发性杂质。 有机杂质：合成的起始物、中间体、副产物、降解产物、试剂、催化剂、配位体等。 无机杂质：试剂、催化剂、配位体、重金属或其他残留金属、无机盐、其他物质。 有机挥发性杂质：残留的有机溶剂。 按毒性分类：毒性杂质和普通杂质。3. 杂质项目的名称： 明确为某一物质时，以该物质的化学名称作为项目名称。如磷酸可待因中的“吗啡”，阿司匹林中的“游离水杨酸”等。 仅知为某一类物质时，用该类物质的名称。如“其他甾体”、“还原糖”、“有关物质”等。 对未知杂质，可根据检测方法命名。如“杂质吸收度”、“易炭化物”、“不挥发物”等。4、质

11、量标准中杂质检查项目的确定 根据生产和贮存过程可能引入的杂质来确定，包括存在的杂质和潜在的杂质。 考察产品中是否引入了合成的起始物、中间体、副产物、试剂。 通过影响因素试验、加速试验和长期试验来确定降解产物。 对表观含量0.1%或虽0.1%，但具有强烈生物作用或毒性的杂质应确定结构。 对可能存在的无机杂质进行考察并制定检查项目。应根据工艺所使用的有机溶剂及残留情况，确定检查的项目。 除降解产物和毒性杂质外，在原料中已控制的杂质在制剂中一般不再控制。 共存的异构体和抗生素多组分一般情况不作为杂质检查项目，作为共存物质。5、要求 （1）在保证用药安全、有效的前提下，允许有一定量的杂质存在。 （2）

12、一般为限量检查。 （3）检查项目的确定既要保证药物的安全性、有效性，又要根据药物在生产和贮存中可能产生的杂质来确定。 （4）应重点检查影响药物疗效、危害人体健康或能真实反应药品内在质量的项目。 （5）限量的确定，既要根据生产的实际水平，又要根据药典的惯例。 杂质检查方法 1. 酸碱度 分为酸度、碱度或酸碱度。酸碱滴定法、pH值测定法、指示剂法。 2. 溶液的澄清度与颜色（中国药典 附录 A, B） （1）溶液的澄清度（中国药典 附录 B） 主要用于注射用原料药的检查。与溶剂或浊度标准液比较。 “澄清”：供试品溶液的澄清度应相同于所用的溶剂或不超过0.5号浊度标准液。 （2）溶液的颜色（中国药典

13、 附录 A） 检查样品中的有色杂质。 检查方法： 第一法：与标准比色液比较 第二法：测定吸收度 第三法：色差计法 3无机杂质 主要有氯化物（Cl-）、硫酸盐（SO42-）、铁盐（Fe3+）、重金属（Pb2+）、砷盐（AsO43-, AsO33-）、氰化物（CN-）等。收载于中国药典 附录 。如“氯化物检查法”、“砷盐检查法”等。 供试品与对照品在相同条件下比色、比浊，以确定杂质的量是否超过限量。 注意： 应完全按照药典附录的方法进行检查。 注意遵循平行原则。 研究时，可取系列浓度的杂质对照品溶液与供试品溶液进行比较，以确定杂质含量的范围。 应考察样品本身对检查是否有影响。 4.有机杂质 有机杂质是指残存在产品中的原料、中间体、副产物和降解产物等。杂质能够确定的，检查的项目一般以杂质的名称命名；也可以杂质的类别命名；不能确定的原料、中间体、副产物一般称为“有关物质”。 （1）色谱法纸色谱法 主要用于极性较大的杂质的检查。如地高辛中洋地黄毒苷的检查（中国药典（2000年版）。薄层色谱法 薄层色谱法分离效率高、简便、不需要特殊的设备，有多种检测的方法，是有关物质检查中应用最多的方法。 常用的方法：杂质对照品法；供试品自身稀释对照法。 HPLC，GC法（中国药