1、质量标准中规定的理化常数范围,用试制的药物来测定。 固体药物:熔点、吸收系数。 液体药物:馏程、相对密度、黏度、折光率。 油脂类还需测定:酸值、碘值、羟值、皂化值。 有手性中心的药物:比旋度。 1、熔点 照中国药典”熔点测定法”测定。(1)中国药典使用毛细管法测定熔点,以供试品局部液化的温度作为初熔的温度,以全部液化的温度作为全熔的温度。 (2)所用的传温液、毛细管、升温速度等对测定结果有影响,应按药典要求进行测定。 (3)应使用分浸型的温度计,温度计应用熔点标准品进行校正。 (4) 应用DSC予以佐证。 2、吸收系数(1)测定方法 配制高、低两种不同浓度的溶液(吸光度在0.30.4和0.60
2、.8之间)各2份,或配制吸收度在0.10.8的系列浓度的溶液,在5台不同型号的紫外分光光度计上测定,按下式计算吸收系数。 要求: 应使用对照品进行测定。 测定前应对容量仪器进行校正。 测定前应对紫外分光光度计进行校正。 应按干燥品计算。 以平均值作为吸收系数,RSD应小于1.5%。 3、晶型 (1) 方法 X射线粉末衍射法(中国药典 附录 F)。X射线衍射法:用一束准直的单色X射线照射单晶或粉末晶体时,便发生衍射现象,发生衍射的条件符合布拉格方程:X射线衍射图谱的横坐标一般为2,纵坐标为衍射强度。X射线粉末衍射法可以用来鉴别药物,测定含量,也可以用来对晶型进行考察。 固体药物除水溶性好的外,均
3、应作。 若不同晶型药物的生物利用度不同,应将晶型的检查列入质量标准。 二、鉴别鉴别试验:是使用化学的、物理化学的或生物学的方法,来辨别药物的真伪。是对取自有标签容器中样品的确认。专属性强、重现性好、灵敏、简便。 通常采用 2 种以上不同类型的方法进行研究,从不同角度验证目标化合物。 常用的方法有: 1、制备衍生物测定熔点 本法较繁琐、费时,但专属性强,必要时可使用。 (1)成酯的反应 例 炔雌醇和苯甲酰氯反应成酯,炔雌醇苯甲酸酯的熔点为201。 (2)成腙的反应 例 异烟肼和香草醛反应生成异烟腙,熔点为226。 (3)酯的水解 例 丙酸睾酮水解为睾酮和丙酸,睾酮的熔点为150156。 (4)与
4、生物碱沉淀剂的反应 2呈色反应或沉淀反应反应现象明显,专属性强。 一般鉴别试验: 为一类药物共有的反应,收载在中国药典 附录 “一般鉴别试验”项下。 例 水杨酸盐(中国药典 附录 第20页) (1)取供试品的稀溶液,加三氯化铁试液1滴,即显紫色。 (2)取供试品,加稀盐酸,即显水杨酸的白色沉淀;分离,沉淀在醋酸铵溶液中溶解。 又如:“丙二酰脲类”、“有机氟化物”、“钠盐”、“钾盐”的鉴别反应等。 (2)个别药物的鉴别试验 例 维生素C的鉴别 取本品0.2g,加水10ml溶解后,照下述方法试验。 取溶液5ml,加硝酸银试液0.5ml,即生成银的黑色沉淀。 取溶液5ml,加二氯靛酚钠试液12滴,试
5、液的颜色即消失。 3紫外特征吸收 方法: (1)核对光谱的数据 a核对吸收光谱峰、谷的位置。 b核对吸收光谱峰、谷处的吸收度、吸收系数或吸收度比值。 C核对经反应处理后反应产物的吸收特征。 (2)核对紫外吸收光谱 例1 叶酸的鉴别(p.137)取本品,加0.4%的氢氧化钠制成每1ml中含10g的溶液,照分光光度法测定,在256、2832和3654nm的波长处有最大吸收;在256与365nm波长处的吸收度比值应为2.83.0。 例2 苯妥英钠的鉴别(p.440)取本品约0.3g,加高锰酸钾10mg,氢氧化钠0.25g与水10ml,小火加热5分钟,放冷,取上清液5ml,加正庚烷20ml振摇提取,静
6、置分层后,取正庚烷提取液,照分光光度法测定,在248nm的波长处有最大吸收。 4红外分光光度法(中国药典 附录 C) 主要用于原料药的鉴别,特别适合于同类药物用其它理化方法不易区别者。按要求录制红外吸收光谱,与药品红外光谱集中的标准图谱比较,应一致。 注意事项: (1)测定前应对仪器进行校正(用聚苯乙烯薄膜对仪器的波数和分辨率进行校正)。 (2)确定制样的方法。 (3)如果是多晶型的样品,应收载有效的晶型,并应提出晶型转化的条件。 (4)对图谱中的主要吸收峰进行解释。 5色谱法主要用于制剂的鉴别,对原料药仅在没有其它更好的方法时, 或检查和含量测定中已使用了色谱法时使用。取供试品和对照品,在相
7、同的色谱条件下进行色谱分离,其 Rf 或 tR 应一致。 例1 盐酸苯海索片的鉴别(p.726)取本品的细粉适量,加氯仿制成每1ml中含盐酸苯海索2mg的溶液,滤过,作为供试品溶液,另取盐酸苯海索对照品,加氯仿制成每1ml中含盐酸苯海索2mg的溶液,作为对照品溶液,照薄层色谱法试验,吸取上述溶液各10l,分别点于同一硅胶G薄层板上,以氯仿-甲醇(91)为展开剂,展开后晾干,喷以稀碘化铋钾试液使显色。供试品溶液主斑点的位置应与对照品溶液主斑点相同。 例2 盐酸林可霉素的鉴别(p.727)取本品与盐酸林可霉素对照品,分别加流动相制成每1ml中含2mg的溶液,照含量测定项下的色谱条件进行试验,供试品
8、与对照品主峰的保留时间应一致。 6、生物化学或生物学方法 四. 检查 检查项下包括有效性、均一性、纯度要求和安全性四个方面。 (一)有效性 指与疗效有关,但在鉴别、纯度检查和含量测定中不能控制的特殊性质的检查。如: 结晶性(利福平);制酸力(氢氧化铝);吸着力(药用炭 );凝冻浓度(明胶);乙炔基(炔诺孕酮);含氟量(诺氟沙星) 例 氢氧化铝制酸力的检查(p.553)取本品约0.12g,精密称定,置250ml具塞锥形瓶中,精密加盐酸滴定液(0.1mol/L)50ml,密塞,在37不断振摇1小时,放冷后,加溴酚蓝指示液68滴,用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定,每1g消耗盐酸滴定液(0.1
9、mol/L)不得少于230ml。 (二)纯度的检查中国药典(2005年版)附录新增了“药品杂质分析指导原则”。指导原则是参照ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)的文本Q3A和Q3B制订的。适用于化学合成的或半合成的有机原料药及其制剂。1、杂质的分类及其在药品质量标准中项目的名称 (1) 药物中的杂质 杂质:影响药品纯度的物质均称为杂质。 杂质的来源: 生产过程引入:按规定工艺、规定原辅料生产,引入成品的合成的起始物、中间体、副产物、试剂等; 贮存过程引入:经稳定性试验确认在贮存过程中产生的降解产物。 药品质量标准中的杂质不包括变更工艺或原辅料时产生的新的杂质,也不包括掺入或污染的外来物质。
10、(2) 杂质的分类: 按化学类别和性质分类:有机杂质、无机杂质、有机挥发性杂质。 有机杂质:合成的起始物、中间体、副产物、降解产物、试剂、催化剂、配位体等。 无机杂质:试剂、催化剂、配位体、重金属或其他残留金属、无机盐、其他物质。 有机挥发性杂质:残留的有机溶剂。 按毒性分类:毒性杂质和普通杂质。3. 杂质项目的名称: 明确为某一物质时,以该物质的化学名称作为项目名称。如磷酸可待因中的“吗啡”,阿司匹林中的“游离水杨酸”等。 仅知为某一类物质时,用该类物质的名称。如“其他甾体”、“还原糖”、“有关物质”等。 对未知杂质,可根据检测方法命名。如“杂质吸收度”、“易炭化物”、“不挥发物”等。4、质
11、量标准中杂质检查项目的确定 根据生产和贮存过程可能引入的杂质来确定,包括存在的杂质和潜在的杂质。 考察产品中是否引入了合成的起始物、中间体、副产物、试剂。 通过影响因素试验、加速试验和长期试验来确定降解产物。 对表观含量0.1%或虽0.1%,但具有强烈生物作用或毒性的杂质应确定结构。 对可能存在的无机杂质进行考察并制定检查项目。应根据工艺所使用的有机溶剂及残留情况,确定检查的项目。 除降解产物和毒性杂质外,在原料中已控制的杂质在制剂中一般不再控制。 共存的异构体和抗生素多组分一般情况不作为杂质检查项目,作为共存物质。5、要求 (1)在保证用药安全、有效的前提下,允许有一定量的杂质存在。 (2)
12、一般为限量检查。 (3)检查项目的确定既要保证药物的安全性、有效性,又要根据药物在生产和贮存中可能产生的杂质来确定。 (4)应重点检查影响药物疗效、危害人体健康或能真实反应药品内在质量的项目。 (5)限量的确定,既要根据生产的实际水平,又要根据药典的惯例。 杂质检查方法 1. 酸碱度 分为酸度、碱度或酸碱度。酸碱滴定法、pH值测定法、指示剂法。 2. 溶液的澄清度与颜色(中国药典 附录 A, B) (1)溶液的澄清度(中国药典 附录 B) 主要用于注射用原料药的检查。与溶剂或浊度标准液比较。 “澄清”:供试品溶液的澄清度应相同于所用的溶剂或不超过0.5号浊度标准液。 (2)溶液的颜色(中国药典
13、 附录 A) 检查样品中的有色杂质。 检查方法: 第一法:与标准比色液比较 第二法:测定吸收度 第三法:色差计法 3无机杂质 主要有氯化物(Cl-)、硫酸盐(SO42-)、铁盐(Fe3+)、重金属(Pb2+)、砷盐(AsO43-, AsO33-)、氰化物(CN-)等。收载于中国药典 附录 。如“氯化物检查法”、“砷盐检查法”等。 供试品与对照品在相同条件下比色、比浊,以确定杂质的量是否超过限量。 注意: 应完全按照药典附录的方法进行检查。 注意遵循平行原则。 研究时,可取系列浓度的杂质对照品溶液与供试品溶液进行比较,以确定杂质含量的范围。 应考察样品本身对检查是否有影响。 4.有机杂质 有机杂质是指残存在产品中的原料、中间体、副产物和降解产物等。杂质能够确定的,检查的项目一般以杂质的名称命名;也可以杂质的类别命名;不能确定的原料、中间体、副产物一般称为“有关物质”。 (1)色谱法纸色谱法 主要用于极性较大的杂质的检查。如地高辛中洋地黄毒苷的检查(中国药典(2000年版)。薄层色谱法 薄层色谱法分离效率高、简便、不需要特殊的设备,有多种检测的方法,是有关物质检查中应用最多的方法。 常用的方法:杂质对照品法;供试品自身稀释对照法。 HPLC,GC法(中国药
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