无菌药品生产质量管理规范检查指南Word格式.docx
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（二）洁净度级别及监测
第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
—是否根据产品工艺要求采用适当洁净级别的洁净区。
具体诘净区级别要求参见第十三条。
—是否对洁净区级别进行了“静态”和“动态”条件下的确认，并定期进行再确认。
—是否有文件对洁净区级别确认进行规定，明确洁净区级别确认标准和频次。
·
检查时需注意:
—是否以文件形式对“静态”、“动态”条件进行界定，明确相应的设备运转情况及人员限制情况，必要时应按操作间的不同分别界定。
—不同洁净级别洁净区的再确认频次是否合理，是否根据风险管理情况制定再确认周期。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：
A级：
高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级：
指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：
指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：
洁净度级别
悬浮粒子最大允许数/立方米
静态
动态（3）
≥0.5μm
≥5.0μm
（2）
≥5.0μm
A级
（1）
3520
20
20
B级
29
352000
2900
C级
3520000
29000
D级
不作规定
注：
（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。
A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO4.8，以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。
B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。
对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO7和ISO8。
对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO8。
测试方法可参照ISO14644-1。
（2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。
在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。
（3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。
—是否以文件形式规定了洁净级别确认的最小取样点和取样量。
—在洁净级别确认时，A级区的采样是否不少于lm3,所采用的粒子计数器流速能否满足要求。
—必要时是否根据风险分析结果和历史监测数据自行建立D级区的动态悬浮粒子限度。
第十条应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：
（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。
（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。
生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。
A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。
灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。
（三）在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。
可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。
（四）悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。
（五）日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。
（六）在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量≥5.0µ
m的悬浮粒子时，应当进行调查。
（七）生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。
（八）应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。
监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。
（九）应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。
—是否以文件形式明确动态监测过程，规定监测点、监测时机和监测时间等。
—未采用在线监测系统时,是否明确了动态监测人员，对相关人员进入洁净区及动态监测操作是否进行了必要的培训和考核，是否存在由于人员不规范操作而造成洁净区污染的风险。
第十一条应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。
监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。
动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。
成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。
对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。
在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。
洁净区微生物监测的动态标准
（1）如下：
浮游菌
cfu/m3
沉降菌（90mm）
cfu/4小时
（2）
表面微生物
接触（55mm）
cfu/碟
5指手套
cfu/手套
A级
1
10
5
100
50
25
－
200
（1）表中各数值均为平均值。
（2）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。
—微生物动态监测是否对关键生产产生不良影响。
—表面和操作人员监测取样宜在关键操作完成后立即进行，不得在清场或消毒后进行。
—动态沉降菌的监测能否覆盖整个关键操作过程。
—是否根据风险评估结果确定微生物动态监测取祥点取样点是否有代表性。
第十二条应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。
操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。
—是否根据监测数据确定悬浮粒子和微生物监测的警戒限度和纠偏限度，并以文件形式规定超出限度所应采取的措施。
—是否建立了监测数据库，最初警戒限和纠偏限的确定是否能够反映实际生产控制情况。
—在警戒限和纠偏限运行一段时间后，是否进行必要的回顾并依据实际生产情况对警戒限和纠偏限进行完善。
—生产过程程控制变更（例如，高效过滤器变更等）后，是否依据实际监测数据对警戒限和纠偏限进行重新确认或变更。
第十三条无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。
最终灭菌产品生产操作示例
C级背景下的局部A级
高污染风险
（1）的产品灌装（或灌封）
1.产品灌装（或灌封）；
2.高污染风险
（2）产品的配制和过滤；
3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）；
4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。
1.轧盖；
2.灌装前物料的准备；
3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。
（1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；
（2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。
非最终灭菌产品的无菌生产操作示例
B级背景下的A级
1.处于未完全密封
（1）状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖
（2）等；
2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；
3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；
4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。
1.处于未完全密封
（1）状态下的产品置于完全密封容器内的转运；
2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。
1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；
2.产品的过滤。
直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。
（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。
（2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。
A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。
—是否通过文件对相应产品的生产环境进行规定。
—应按药品GMP规定确定企业产品分类，即属于最终灭菌产品或非最终灭菌产品，相应的生产环境应符合上述表格中的要求。
—处于未完全密封状态下的产品转运条件是否符合要求，是否存在产品被污染的风险。
—相应容器、器具的准备过程是否在规定生产环境下进行。
（三）隔离操作技术
第十四条高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。
隔离操作器及其所处环境的设计，应当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准。
传输装置可设计成单门或双门，也可是同灭菌设备相连的全密封系统。
物品进出隔离操作器应当特别注意防止污染。
隔离操作器所处环境取决于其设计及应用，无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净区。
—隔离操作器是指配备B级（ISO5级）或更高洁净度级别的空气净化装置，并能使其内部环境始终与外界环境（如其所在洁净室和操作人员）完全隔离的装置或系统。
—提出隔离操作器的应用范围。
—在隔离操作器工艺应用中，需根据使用特性和需求制定用户需求标准（URS）,URS应在项目进程中应被清晰地定义和及时归档。
—企业应根据隔离操作器的使用特性,设计隔离操作器的气流、压差构造材料、所处环境、类型等。
—对隔离操作器的传输装置提出要求：
可以设计成单门或者双门，也可是同灭菌设备相连的全密封系统。
—对隔离操作器内物料传递的防污染措施提出要求。
—企业是否根据生产工艺的需要选择合适的隔离操作器。
—隔离器的特点：
（1）小的封闭空间，操作者不进入。
关键工艺核心区（A级）位于D级背景环境下。
（2）操作
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