分子生物网络分析-第4章-基因调控网络及其模型优质PPT.ppt
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研究遗传网络的一般性质从分子水平认识细胞组织的功能,4.1概述,遗传网络的底层局部模型高层次综合模型网络的全局功能简化的模型,1.基因调控网络,基因调控网络GRN,generegulatorynetwork遗传调控网络、遗传网络geneticregulatorygeneticnetworkGRN组成：
一个细胞中相互联系的若干DNA片段组成，间接地与RNA和蛋白质表达产生相互作用还有与其物质相互作用调控基因转录或mRNA速率,一般来说，每个mRNA分子可生成一个或一类特异的蛋白质。
1.基因调控网络,GRN是研究者在长期科研实践中，综合分析某一生物学系统的各种文献后，推断出来并构建的一种生物网络。
相关生化反应知识的集中、抽象和升华。
1.基因调控网络,某些情况下，蛋白质可以：
积聚在细胞外壁或细胞内组成特定的结构具有功能其他情况下，蛋白质可以：
生成酶并催化各种生物化学反应某些蛋白质具有激活其他基因的功能,1.基因调控网络,作为转录因子成为GRN的主要组成部分结合到被激活的基因的启动子区域目的基因便开始转录形成蛋白质产物其他一些转录因子则被抑制,1.基因调控网络,单细胞生物体的GRN可以应对外部环境变化，使其在特定时间内适应所处环境得以生存。
例如：
酵母细胞发现自己处在糖溶液时，激活一些基因来产生酶，以便将糖分解为乙醇。
此过程与酿酒相似，可使酵母细胞得以存活并获得繁殖后代所需要的能量，提高其生存能力。
1.基因调控网络,意大利RobertoSerra教授将GRN网络简称为遗传网络。
他认为GRN包括：
不只包括基因蛋白质、化学反应产物等给出简单示意图,1.基因调控网络,2.基因表达及其多层次调控,基因表达的研究大致分为两类：
对GRN结构和动力学机制分析识别对生物体基因整体表达水平的实验数据进行归纳整理。
前者涉及网络动力学理论的应用后者采用各种统计和聚类方法,2.基因表达及其多层次调控,对GRN的基因表达研究涉及在蛋白质合成过程中实施调控的复杂过程，主要包括如下内容：
DNARNAmRNAproteinmodifiedprotein,2.基因表达及其多层次调控,2.基因表达及其多层次调控,基因的表达是可控制及多层次的，主要有4个调控层次。
通常是用上一层次的基因产物来调控下一层次基因的表达。
3.基因调控网络的控制节点,从生物网络的观点来看，GRN包括下列6种控制节点：
3.基因调控网络的控制节点,4.基因调控网络的基因结构和功能,在生物体的每一个细胞中，GRN是DNA、RNA，mRNA和蛋白质之间的相互作用网络，各细胞的GRN基本上都是相同的。
4.基因调控网络的基因结构和功能,图5.5是一个最小的GRN的基因结构框图，它是整个生物体的遗传网络的一个基因组成单元。
4.基因调控网络的基因结构和功能,简单地说，GRN可以被看作是一个细胞输入输出设备。
一个GRN至少包括下列组成部分：
1.输入信号的接收系统（矩形表示）及细胞内部和外部信号的传导系统，不止一个信号输入，而且影响到某一个靶基因。
4.基因调控网络的基因结构和功能,2.一个GRN的核心部分（用圆形表示），包括功能类似的一些基因组成部分，由调控蛋白质与同类物顺式作用的DNA序列合成的复杂物质结构。
3.GRN中的一些靶基因产生的初始输出，包括变化了的RNA和蛋白质。
4.基因调控网络的基因结构和功能,4.GRN的最终输出，主要是网络对细胞结构和行为的改变，这种改变是不断变化的。
最终输出还可产生直接（实线）和间接（虚线）的信号响应和反馈，可对GRN起到很重要的作用。
4.基因调控网络的基因结构和功能,GRN的节点是：
基因、蛋白质、其相应的mRNA、蛋白质与蛋白质的复合物。
GRN的节点随时间的变化过程可以用一个函数来描述，并可利用对输入的各种运算的组合来建立这种函数。
例如，布尔网络中的布尔函数就是采用了“或or”、“异或nor”、“异与nand”等逻辑运算。
4.基因调控网络的基因结构和功能,这些函数可以描述细胞内的信息处理过程，决定细胞的行为。
各种GRN在结构上可能有所不同，但其有一般的结构示意图。
4.基因调控网络的基因结构和功能,在此图中，两个不同的信号A和B，分别输入同一靶基因的两个受体蛋白质，该基因的顺式调控元件产生一个综合输出来响应这两个输入。
信号A使原来被抑制的转录因子A激活，并使其依附于靶基因的顺式调控序列。
4.基因调控网络的基因结构和功能,信号B的进程更为复杂：
信号B使原来被抑制的转录因子B激活，并使其与抑制因子分离。
转录因子B获得自由并与被激活的抑制因子形成了一个激活的异二聚体，并进一步与激活的转录因子A形成一个激活的新异二聚体，然后进入到顺式调控序列中。
4.基因调控网络的基因结构和功能,下图是上述在GRN中将异聚体插入靶基因的顺式调控序列的示意图。
4.基因调控网络的基因结构和功能,网络输出的是在由激活转录因子A和B所决定的层次上的靶基因表达。
由此，顺式调控的DNA序列及在其上结合的蛋白质在共同集成了多个输入信号之后，产生新的输出-调控信息读出。
4.基因调控网络的基因结构和功能,5.基因调控网络模型的种类,通过基因调控数据可以构建基因转录调控网络。
基因转录调控网络是以转录因子和受调控基因作为节点，以调控关系作为边的有向网络。
有的时候，根据转录因子是促进还是抑制受控基因的表达，调控网络中的边可以分为正调控和负调控。
5.基因调控网络模型的种类,目前常见的GRN模型包括：
随机模型有向图、常微分方程布尔网络、连接模型人工神经网络、贝叶斯网络基于规则的模型基于信息理论的模型,4.2布尔网络模型,系统生物学（systemsbiology）:
是研究一个生物系统中所有组成成分（基因、mRNA和蛋白质等）的构成，以及在特定条件下这些组成成分间的相互关系的学科，而生物网络由于生物系统很好描述，正逐渐成为系统生物学研究中的主要研究对象。
4.2布尔网络模型,网络是图论中图的通俗说法，由节点和连接节点之间的边构成。
在生物分子网络中，生物分子作为节点，而生物分子之间的物理遗传及调控等多种相互作用为边，因此它可以从系统层面上描述复杂的生命现象，以及系统中的相互作用、调控和动态行为等特性。
4.2布尔网络模型,目前，生物网络的研究主要分为两类：
正向工程和逆向工程。
在正向工程中，主要是利用已有的生物知识设计生物网络（也就是合成生物学），或者是构建量化模型来解释生物系统工作的机制。
目前，正向工程已经取得了非常瞩目的成果。
4.2布尔网络模型,与正向工程不同，生物网络的逆向工程研究主要是利用高通量的生物数据来构建生物网络。
生物网络的构建是生物分子网络研究的基础和重点内容，过去几年主要是利用高通量数据重建生物分子网络。
4.2布尔网络模型,这些数据描述了成百上千的相互作用，但是这些数据一般都具有高噪声和假阳性的特点。
因此，如何利用这些高通量的生物数据来构建精确的生物分子网络正成为系统生物学中的研究热点。
4.2布尔网络模型,DNA微阵列的广泛应用提供了海量的基因表达谱数据，即细胞内mRNA的相对或绝对数量，反映了基因转录的调控机制，而基因转录在基因表达环节中起着非常重要的作用。
4.2布尔网络模型,基因在转录过程中，转录因子（蛋白质）与DNA的结合以激活基因的转录，而基因的表达产物有可能是转录因子，它又能激活或抑制其它基因的转录，如此继续下去，就形成一个基因调控路径（generegulatorypathway）。
4.2布尔网络模型,一条路径中的基因在表达水平上存在某种相关性，例如受同一个转录因子调控的基因往往是共表达的，这些生物学原理可以用于指导基因调控路径的构建。
4.2布尔网络模型,从表达谱数据出发，可以建立基因相互作用的网络模型，这种方法也称反向工程（reverseengineering），如下图所示。
最常用的基因调控网络模型是Boolean网络、连续模型、线性组合模型、加权矩阵模型、互信息关联模型等。
4.2布尔网络模型,4.2布尔网络模型,布尔网络模型：
是刻画基因调控网络一种最简单的模型。
在布尔网络中，每个基因所处的状态或者是“开”，或者是“关”。
状态“开”表示一个基因转录表达，形成基因产物；
状态“关”则代表一个基因未转录。
4.2布尔网络模型,基因之间的相互作用关系由布尔表达式来表示，即基因之间的作用关系由逻辑算子and、or和not刻画。
4.2布尔网络模型,读作“如果A基因表达，并且B基因不表达，则C基因表达”。
以有向图G=（V，F）表示布尔网络。
其中V是图的节点集合，每个节点代表一个基因，或者代表一个环境刺激。
4.2布尔网络模型,环境刺激可以是任何相关的生物、物理或化学因素，但不是基因或基因的产物，它影响调控网络。
而F是有向边的集合，每条边代表基因之间的相互作用关系。
4.2布尔网络模型,上例所对应的网络见图。
布尔网络模型,当一个节点代表基因时，该节点与一个稳定的表达水平相联系，表示对应基因产物的数量。
4.2布尔网络模型,4.2布尔网络模型,如果一个节点代表环境因素，则节点的值对应于环境刺激量。
各节点的值或者是1，或者是0，分别表示“高水平”和“低水平”。
网络中各个基因状态的集合成为整个系统的状态，当系统从一个状态转换到另一个状态时，每个基因根据其连接输入（相当于调控基因的状态）及其布尔规则确定其下一时刻的状态是否是“开”或“关”。
4.2布尔网络模型,4.2布尔网络模型,布尔规则以“真值表”的形式表示。
下列列出当节点A、B处于不同状态时，C的状态应当如何。
4.2布尔网络模型,节点C的真值表,4.2布尔网络模型,转录调控网络最简单的模型就是布尔网络模型，布尔网络模型最早由Kauffman由1969年引入的。
网络中各个基因状态的集合成为整个系统的状态，当系统从一个状态转换到另一个状态时，每个基因根据其输入（调控基因的状态）及其布尔规则确定其一下时刻的状态是“开”还是“关。
”,4.2布尔网络模型,布尔网络从初始状态开始，经过一系列状态转换，最后到达系统的稳定状态。
从不同的初始状态出发，布尔网络会到达不同的终止稳定状态，而这些不同的终止状态对应于细胞相对稳定的生化状态。
4.2布尔网络模型,4.2布尔网络模型,如果在布尔网络的一个稳定状态下，所有基因的状态不变，则称该稳态是“点吸引子”；
如果网络的一个稳态是多个状态的周期切换，则称该稳态为“动态吸引子”，此时网络系统处于相对稳定状态。
具体来说，稳定状态分两种情况，一是单稳态，即系统状态不再改变。
另一种稳定状态是所谓多稳态，即系统状态没有绝对稳定，只是相对稳定，系统在若干个状态之间循环往复。
4.2布尔网络模型,4.2布尔网络模型,布尔网络模型状态转换图：
单稳态和多稳态,如图（a）所示，系统从状态（1,0,0）出发，经过一系列中间状态，到达单稳定状态以后，系统一直驻留在状态（0,0,0）。
如图（b）所示，系统达到相对稳定，在状态（0,0,1）和状态（1,1,0）之间切换。
4.2布尔网络模型,比如三
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