性激素 ppt课件PPT推荐.pptx
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n1950s-1960s，开发甾体避孕药，是人类生育控制的划时代成就。
n1980s，开发孕激素受体拮抗剂，抗早孕药物出现。
特点：
作用确切，激素类药物从未被市场淘汰过！
二、甾体雌激素类药物steroidhormonedrugsn促进雌性性器官的发育和维持；
n最早被发现的甾体激素；
n1923年从卵巢提取物中发现；
n属于A环芳香类甾体化合物。
雌二醇HOCH3OHA性状（白色结晶）弱酸性（3位酚羟基）酯化反应（3,17位羟基）作用活性极强口服无效雌二醇理化性质HOCH3OHA天然雌激素雌二醇（Estradiol）雌酮（Estrone）雌三醇（Estriol）n雌二醇雌酮雌三醇：
活性比1:
0.3:
0.1nA环芳香类甾体化合物HOCH3OHAOHHOOHHOO在酶的作用下三者互相可转化雌二醇雌二醇OHHO1166-羟羟化化酶酶OHHOOH雌三醇雌三醇雌雌二二醇醇脱脱氢氢酶酶雌酮雌酮OHO雌雌二二醇醇脱脱氢氢酶酶OHOOH1166-羟羟化化酶酶StructuralAnalysisnEstraneisthebackboneofEstradiol;
nTheringAisanaromaticring,thereisnomethylatC-10position;
nHydroxylgroupatC-3（withslightacidity）andhydroxylgroupatC-17areinthesameplane,keepingtheirdistanceof0.855nm.体内作用机理体内合成芳构化酶nEstradiolisproducedfromTestosterone（睾酮）,whoseringAisaromatizedbyAromatase（芳香酶,akindofCytochrome-P450sComplexenzyme）.睾酮OOHOOHHOOHHO天然雌激素的吸收和代谢雌雌二二醇醇OHHO1166-羟羟化化酶酶OHHOOH雌雌三三醇醇雌雌二二醇醇脱脱氢氢酶酶雌雌酮酮OHO雌雌二二醇醇脱脱氢氢酶酶OHOOH1166-羟羟化化酶酶R=HSO4-CH（CH2OH）4COOHOH-从尿中排泄从尿中排泄酯化酶酯化酶OHROCH3雌二醇的结构改造n雌二醇有极强的生物活性：
q10-810-10mol/L对靶器官即能表现出活性。
n在肝及胃肠道中迅速失活，口服无效。
n改造目的：
使用方便、能够口服、能够长效。
炔基化口服成醚、成酯长效成酯长效OHHO炔雌醇（乙炔雌二醇）口服有效，口服活性是Estradiol的1020倍。
因17位引入乙炔基后，在肝脏中17羟基的硫酸酯化代谢受阻，并且在肠胃道中可抵御微生物的降解作用。
增加立体位阻HOOHCCH增加立体位阻再醚化炔雌甲醚炔雌醇-3-环戊醚口服及注射长效雌激素醚化产物的脂溶性增大能在体内脂肪小球中贮存，慢慢降解后离解出3-羟基化合物而起作用OOHCCHOOHCCH酯化OCH3OHO戊戊酸酸雌雌二二醇醇苯苯甲甲酸酸雌雌二二醇醇EstradiolBenzoateEstradiolValerateHOCH3OCOC5H11n乙炔雌三醇的环戊醚（我国自行研制开发的）雌激素活性小于炔雌醚尼尔雌醇nilestriolOOHCCHOH作用n促进和维持女性生殖器官和副性征的发育。
n治疗更年期综合症、卵巢功能不全、闭经、晚期乳腺癌、放射病及骨质疏松症等。
n用作女性避孕药的配伍成分。
三、非甾体雌激素及抗雌激素1.非甾体雌激素n二苯乙烯类化合物己烯雌酚HOOHConstructionfeaturesofDiethylstilbestrollTrans-diethylstilbestroliseffective,thecis-configurationisineffective.lSymmetricstructure.lItpresentscolorreactionwithFeCl3duetothetwophenolichydroxylgroups.TranscisHOOHHOOHCH3HOOHH3CHOOHCH3HHH3.883.888.558.55雌激素结构活性的基本要求OHHO8.772.抗雌激素n二苯乙烯和三苯乙烯在鼠体内具有弱的雌激素作用；
n三苯乙烯类，是以己烯雌酚为先导物发展的抗雌激素药物。
ONCH3CH3CH3他莫昔芬他莫昔芬ONCH3CH3Cl氯米芬氯米芬OONSOHHO雷洛昔芬雷洛昔芬ONCH3CH3MER-25O抗雌激素作用机制n在二苯乙烯类分子中的C-2位引入大体积的苯环，产生立体障碍。
n主要是在靶细胞中竞争性阻断雌激素与细胞浆受体的结合，形成生物活性较低的抗雌激素化合物-雌激素受体复合物。
（Z）-N,N-二甲基-2-4-（1,2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基-乙胺枸橼酸他莫昔芬ONSARofTamoxifenON-CH3-CH3-OH-N（CH3）2-OH-OH-CH3FCl-CH3三、雄性激素和蛋白同化激素MaleHormonesandProteinAnabolicHormonesAnabolicHormonesnPromoteproteinanabolism（合成代谢）andreduceitscatabolism（分解代谢）.Maleactivityisthemainside-effectofanabolichormones.MinorchangeofstructureofTestosterone（睾酮睾酮）cancausemaleactivitydecreaseandanabolicactivityincrease.Forexample:
nDe-methylonC-19;
nSubstitutiononringAnFusedringsofringAnNoanabolichormoneswithoutmaleactivity.OOHHHOA19CommonMaleHormonesandAnabolicHormonesOOOOOOHOOHClOHOHOClostebolDrolbanNandrolonePhenylpropionateMethadienoneStanozololEthylestrenolOxymetholoneHOHHNNOHOHO1.雄性激素睾酮Testosterone17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮睾酮为天然雄性激素，1935年从雄仔牛睾丸中提取制得纯品。
最早获得的天然雄性激素纯品。
OOHTestosteronePropionate（丙酸睾酮）OOHHHO生物转化n活性比二氢睾酮：
Testosterone：
4雄烯二酮=150：
100：
10OOHH33CCCHCH33OHOHHHHOHOHH33CCHH33CCOOHHOOHH33CCCHCH33OHOHOOHH33CCHH33CCOOHHHOHOHH33CCHH33CCOOHHOOHH33CCHH33CCOOOOHH33CCHH33CCOOHH睾酮睾酮5-5-二氢睾酮二氢睾酮44雄烯二酮雄烯二酮5-5-雄甾二酮雄甾二酮17-17-脱氢酶脱氢酶5-5-还原酶还原酶5-5-雄甾二酮雄甾二酮原胆烷醇酮原胆烷醇酮结构改造n目的：
使用方便和长效。
n戊酸酯和十一烯酸酯为长效药物，可每周或每月使用一次。
OCOC4H7OHOCOC10H21OH戊酸睾酮戊酸睾酮十一烯酸睾酮十一烯酸睾酮甲睾酮是睾酮的17-甲基衍生物。
（阻止17位羟基的氧化）n口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏。
n常用的口服雄激素。
n副作用：
肝脏的毒性。
睾酮甲基化OHOH甲睾酮甲睾酮非那雄胺为4-氮杂甾类化合物，它是睾酮的类似物，可竞争性抑制5-还原酶，使血清双氢睾酮的浓度降低60-70%，前列腺中双氢睾酮的浓度降低85-90%，从而导致前列腺上皮细胞凋亡、腺体缩小。
非那雄胺4-氧杂甾类化合物临床上：
雄激素源的脱发NHOHNOOOHH33CCCHCH33OHOHHHOOHH33CCCHCH33OHOH睾酮睾酮5-5-二氢睾酮二氢睾酮5-5-还原酶还原酶基本骨架的改造目的：
雄性作用与蛋白同化作用分离同化作用：
3倍雄性作用：
1/2A环改变：
雄性作用，同化作用羟甲烯龙（康复龙）HOOHCH3CH3CH3HHHOH同化：
30倍升高白细胞降血脂A环改变：
雄性作用，同化作用司坦唑醇（康力龙）OHHHHCH3CH3CH3HNHN去除C19-CH3：
雄性作用，同化作用苯丙酸诺龙OOHHCH3OHH诺乙雄龙（Norethandrolone）去除C19-CH3，C17位引入基团：
可口服比19-去甲基睾酮同化激素，雄性作用OOHHHHCH3C2H5四、孕激素n孕激素是由卵巢黄体分泌的甾体激素。
天然孕激素是黄体酮及17-羟基黄体酮。
黄体酮17-羟基黄体酮OOOOOH天然孕激素孕甾-4-烯-3,20-酮睾酮用于先兆流产，习惯性流产，月经不调，子宫功能性失血等症。
黄体酮OOHOO代谢特点n从胃肠道吸收的黄体酮，在通过肠黏膜和肝脏时受到还原酶作用被破坏失活。
以油剂注射使用，并且需要在较短时间内重复注射。
OOOHOOOOHHOOHR=H无活性R=CH3CO有一定的口服活性R=C5H11CO己酸孕酮，长效17a-位引入取代基：
长效OOOR引入17a-OH，再成酯：
长效引入6a-CH3：
强效，稳定可口服醋酸甲孕酮（安宫黄体酮）OHHHCH3CH3CH3OCH3OCH3O引入6，同时引入6-CH3或6-Cl：
强效，可口服黄体酮的75倍（口服）黄体酮的5
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