性激素 ppt课件PPT推荐.pptx

1、n1950s-1960s，开发甾体避孕药，是人类生育控制的划时代成就。n1980s，开发孕激素受体拮抗剂，抗早孕药物出现。特点：作用确切，激素类药物从未被市场淘汰过！二、甾体雌激素类药物 steroid hormone drugsn促进雌性性器官的发育和维持；n最早被发现的甾体激素；n1923 年从卵巢提取物中发现；n属于 A 环芳香类甾体化合物。雌二醇HOCH3OHA 性状（白色结晶）弱酸性（3 位酚羟基）酯化反应（3,17 位羟基）作用 活性极强 口服无效雌二醇理化性质HOCH3OHA天然雌激素雌二醇（Estradiol）雌酮（Estrone）雌三醇（Estriol）n雌二醇 雌酮 雌三醇

2、：活性比 1:0.3:0.1nA 环芳香类甾体化合物HOCH3OHAOHHOOHHOO 在酶的作用下三者互相可转化雌二醇雌二醇OHHO1 16 6 -羟羟化化 酶酶OHHOOH雌三醇雌三醇雌雌二二 醇醇脱脱氢氢 酶酶雌酮雌酮OHO雌雌二二 醇醇脱脱氢氢 酶酶OHOOH1 16 6-羟羟 化化酶酶Structural AnalysisnEstrane is the backbone of Estradiol;nThe ring A is an aromatic ring,there is no methyl at C-10 position;nHydroxyl group at C-3（with

3、 slight acidity）and hydroxyl group at C-17 are in the same plane,keeping their distance of 0.855nm.体内作用机理体内合成 芳构化酶nEstradiol is produced from Testosterone（睾酮）,whose ring A is aromatized by Aromatase（芳香酶,a kind of Cytochrome-P450s Complex enzyme）.睾酮OOHOOHHOOHHO天然雌激素的吸收和代谢雌雌 二二醇醇OHHO1 16 6 -羟羟化化 酶酶OHH

4、OOH雌雌三三醇醇雌雌二二 醇醇脱脱氢氢 酶酶雌雌酮酮OHO雌雌二二 醇醇脱脱氢氢 酶酶OHOOH1 16 6-羟羟 化化酶酶R=HSO4-CH（CH2OH）4COOHOH-从尿中排泄从尿中排泄酯化酶酯化酶OHROCH3雌二醇的结构改造 n雌二醇有极强的生物活性：q 10-8 10-10mol/L 对靶器官即能表现出活性。n在肝及胃肠道中迅速失活，口服无效。n改造目的：使用方便、能够口服、能够长效。炔基化 口服成醚、成酯长效成酯 长效OHHO炔雌醇（乙炔雌二醇）口服有效，口服活性是 Estradiol 的 10 20 倍。因 17 位引入乙炔基后，在肝脏中 17 羟基的硫酸酯化代谢受阻，并且在

5、肠胃道中可抵御微生物的降解作用。增加立体位阻HOOHCCH增加立体位阻再醚化炔雌甲醚炔雌醇-3-环戊醚口服及注射长效雌激素醚化产物的脂溶性增大 能在体内脂肪小球中贮存，慢慢降解后离解出 3-羟基化合物而起作用OOHCCHOOHCCH酯化OCH3OHO戊戊 酸酸雌雌二二 醇醇苯苯 甲甲酸酸雌雌 二二醇醇Estradiol BenzoateEstradiol ValerateHOCH3OCOC5H11n乙炔雌三醇的环戊醚（我国自行研制开发的）雌激素活性小于炔雌醚尼尔雌醇nilestriolOOHCCHOH作 用n促进和维持女性生殖器官和副性征的发育。n治疗更年期综合症、卵巢功能不全、闭经、晚期乳腺

6、癌、放射病及骨质疏松症等。n用作女性避孕药的配伍成分。三、非甾体雌激素及抗雌激素1.非甾体雌激素n二苯乙烯类化合物 己烯雌酚HOOHConstruction features of DiethylstilbestrollTrans-diethylstilbestrol is effective,the cis-configuration is ineffective.lSymmetric structure.lIt presents color reaction with FeCl3 due to the two phenolic hydroxyl groups.TranscisHOOHHOO

7、HCH3HOOHH3CHOOHCH3HHH3.883.888.558.55雌激素结构活性的基本要求OHHO8.772.抗雌激素n二苯乙烯和三苯乙烯在鼠体内具有弱的雌激素作用；n三苯乙烯类，是以己烯雌酚为先导物发展的抗雌激素药物。ONCH3CH3CH3他莫昔芬他莫昔芬ONCH3CH3Cl氯米芬氯米芬OONSOHHO雷洛昔芬雷洛昔芬ONCH3CH3MER-25O抗雌激素作用机制n在二苯乙烯类分子中的 C-2 位引入大体积的苯环，产生立体障碍。n主要是在靶细胞中竞争性阻断雌激素与细胞浆受体的结合，形成生物活性较低的抗雌激素化合物-雌激素受体复合物。（Z）-N,N-二甲基-2-4-（1,2-二苯基-1

8、-丁烯基）苯氧基-乙胺枸橼酸他莫昔芬ONSAR of TamoxifenON-CH3 -CH3-OH-N（CH3）2 -OH -OH -CH3FCl -CH3 三、雄性激素和蛋白同化激素Male Hormones and Protein Anabolic HormonesAnabolic Hormonesn Promote protein anabolism（合成代谢）and reduce its catabolism（分解代谢）.Male activity is the main side-effect of anabolic hormones.Minor change of structu

9、re of Testosterone（睾酮睾酮）can cause male activity decrease and anabolic activity increase.For example:n De-methyl on C-19;n Substitution on ring An Fused rings of ring A n No anabolic hormones without male activity.OOHHHOA19Common Male Hormones and Anabolic HormonesOOOOOOHOOHClOHOHO Clostebol Drolban

10、Nandrolone Phenylpropionate Methadienone Stanozolol Ethylestrenol OxymetholoneHOHHNNOHOHO1.雄性激素睾酮 Testosterone 17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮睾酮为天然雄性激素，1935 年从雄仔牛睾丸中提取制得纯品。最早获得的天然雄性激素纯品。OOHTestosterone Propionate（丙酸睾酮）OOHHHO生物转化n活性比二氢睾酮：Testosterone：4 雄烯二酮=150：100：10OOH H3 3C CCHCH3 3OHOHH HHOHOH H3 3C CH H3 3C CO

11、OH HOOH H3 3C CCHCH3 3OHOHOOH H3 3C CH H3 3C COOH HHOHOH H3 3C CH H3 3C COOH HOOH H3 3C CH H3 3C COOOOH H3 3C CH H3 3C COOH H睾酮睾酮5-5-二氢睾酮二氢睾酮4 4雄烯二酮雄烯二酮5-5-雄甾二酮雄甾二酮17-17-脱氢酶脱氢酶5-5-还原酶还原酶5-5-雄甾二酮雄甾二酮原胆烷醇酮原胆烷醇酮结构改造n目的：使用方便和长效。n戊酸酯和十一烯酸酯为长效药物，可每周或每月使用一次。OCOC4H7OHOCOC10H21OH戊酸睾酮戊酸睾酮十一烯酸睾酮十一烯酸睾酮甲睾酮是睾酮的 1

12、7-甲基衍生物。（阻止 17 位羟基的氧化）n口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏。n常用的口服雄激素。n副作用：肝脏的毒性。睾酮甲基化OHOH甲睾酮甲睾酮 非那雄胺为 4-氮杂甾类化合物，它是睾酮的类似物，可竞争性抑制5-还原酶，使血清双氢睾酮的浓度降低 60-70%，前列腺中双氢睾酮的浓度降低 85-90%，从而导致前列腺上皮细胞凋亡、腺体缩小。非那雄胺4-氧杂甾类化合物临床上：雄激素源的脱发NHOHNOOOH H3 3C CCHCH3 3OHOHH HOOH H3 3C CCHCH3 3OHOH睾酮睾酮5-5-二氢睾酮二氢睾酮5-5-还原酶还原酶基本骨架的改造目的：雄性作用与蛋白

13、同化作用分离同化作用：3 倍 雄性作用：1/2A 环改变：雄性作用 ，同化作用羟甲烯龙（康复龙）HOOHCH3CH3CH3HHHOH同化：30 倍 升高白细胞降血脂A 环改变：雄性作用 ，同化作用司坦唑醇 （康力龙）OHHHHCH3CH3CH3HNHN去除 C19-CH3：雄性作用 ，同化作用苯丙酸诺龙OOHHCH3OHH诺乙雄龙（Norethandrolone）去除 C19-CH3，C17 位引入基团：可口服比 19-去甲基睾酮同化激素，雄性作用 OOHHHHCH3C2H5四、孕激素n孕激素是由卵巢黄体分泌的甾体激素。天然孕激素是黄体酮及 17-羟基黄体酮。黄体酮 17-羟基黄体酮 OOOO

14、OH天然孕激素孕甾-4-烯-3,20-酮睾酮用于先兆流产，习惯性流产，月经不调，子宫功能性失血等症。黄体酮OOHOO代谢特点n从胃肠道吸收的黄体酮，在通过肠黏膜和肝脏时受到还原酶作用被破坏失活。以油剂注射使用，并且需要在较短时间内重复注射。OOOHOOOOHHOOHR=H 无活性R=CH3CO 有一定的口服活性R=C5H11CO 己酸孕酮，长效 17a-位引入取代基：长效OOOR引入 17a-OH，再成酯：长效引入 6a-CH3：强效，稳定可口服醋酸甲孕酮（安宫黄体酮）OHHHCH3CH3CH3OCH3OCH3O引入 6，同时引入 6-CH3 或 6-Cl：强效，可口服黄体酮的 75 倍（口服）黄体酮的 5