儿童肝移植术后耐碳青霉烯类肠杆菌科感染临床特点分析全文Word文档下载推荐.docx

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患儿痰液、支气管肺泡灌洗液、血液、腹水、胆汁、伤口分泌物等任一标本培养结果为CRE，且存在肺炎、败血症、腹膜炎、胆道感染、皮肤软组织感染等相应的临床症状，并伴有降钙素原、C反应蛋白等炎症指标的升高认定为存在CRE感染。

CRE定植的诊断标准：

如患儿直肠拭子分离鉴定结果为CRE，无论有无痰液、支气管肺泡灌洗液、血液、腹水、胆汁、伤口分泌物培养的阳性结果，均认定为存在CRE定植。

本研究符合天津市第一中心医院伦理委员会标准（批准文号2019N097KY），患儿监护人均知情并签署同意书。

二、方法

  1.术前感染的治疗

  如患儿术前存在肺炎、腹膜炎、胆管炎、败血症等感染，应针对不同部位的感染进行相应的治疗，除了针对不同病原体的药物治疗之外，对肺炎患儿进行化痰、雾化、体位引流促进排痰；

对腹膜炎患儿的感染性腹水进行穿刺引流；

对胆管炎患儿进行保肝、利胆、通便等治疗；

对败血症患儿要积极寻找感染灶，考虑导管来源的感染要及早去除可疑导管。

加强患儿术前的营养支持，给予益生菌增加肠道免疫力。

治疗后患儿的体温正常、临床症状改善，白细胞计数、降钙素原、C反应蛋白等指标恢复正常，痰、血、腹水等培养结果转阴，胸部X线、CT等影像学检查提示肺炎有明显好转，方可进行肝移植。

  2.肝移植术后常规治疗

  术中采用巴利昔单抗10mg联合甲泼尼龙10mg/kg行免疫诱导。

术后采用他克莫司+甲泼尼龙+巴利昔单抗的三联抗排斥反应方案，第2剂巴利昔单抗（10mg）于术后第4天给予，他克莫司为口服剂型，一般于术后24h开始经口或经胃管给药，起始剂量为0.15mg/（kg·

d），每天分2次给药，术后前3个月维持血他克莫司目标浓度6~10μg/L。

术后常规静脉给予广谱抗菌药物5d，一般选择含酶抑制剂的三代头孢类抗菌药物、哌拉西林他唑巴坦、厄他培南。

5d后如果患儿体温正常且血降钙素原＜0.5μg/L，可停用广谱抗菌药物。

如患儿出现发热，需根据临床表现及血降钙素原、C反应蛋白、痰涂片及培养、腹水常规及培养、血培养、真菌葡聚糖试验、巨细胞病毒PCR、胸部X线、胸腹部CT等检查，选择合理的抗感染治疗。

  3.CRE感染的治疗

  根据感染部位、细菌培养及药敏结果，可选用以下4种治疗方案。

（1）美罗培南40mg/kg1次/8h+替加环素1.2mg/kg1次/12h（替加环素首剂加倍）；

（2）美罗培南40mg/kg1次/8h+磷霉素钠100mg/kg1次/8h；

（3）美罗培南40mg/kg1次/8h+厄他培南15mg/kg1次/12h；

（4）美罗培南40mg/kg1次/12h+头孢他啶阿维巴坦（年龄6月龄以下50mg/kg1次/8h，年龄6月龄以上62.5mg/kg1次/8h但不超过2.5g1次/8h）。

所有治疗方案疗程至少2周。

同时严格床旁隔离，无菌操作，每日对患者、床单位及相关仪器设备以葡萄糖氯己定消毒液进行去定植。

286例患儿中有7例术前存在CRE感染，其中4例治疗方案为美罗培南+磷霉素，3例为美罗培南+替加环素。

患儿在治疗过程中体温恢复正常并且留取血培养或腹水培养CRE转阴后，再继续治疗5~7d后方可行肝移植术。

  4.微生物学检测方法

  对送检痰液、支气管肺泡灌洗液、血液、腹水、胆汁、伤口分泌物等标本参照《全国临床检验操作规程》，采用法国生物梅里埃公司Vitek－2Compact全自动微生物分析系统进行细菌分离、鉴定。

同时对菌株进行药敏试验，观察其对氨苄西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、头孢唑啉、头孢呋辛、头孢替坦、头孢他啶、头孢曲松、头孢吡肟、呋喃妥因、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、阿米卡星、环丙沙星、左旋氧氟沙星、氨曲南、庆大霉素、复方新诺明、替加环素等的耐药情况。

碳青霉烯酶表型检测采用改良Hodge试验。

若待测菌产碳青霉烯酶，则改良Hodge试验阳性；

反之则为阴性。

同时肝移植术后患儿入重症监护病房（intensivecareunit,ICU）即刻以及转出ICU即刻均留取直肠拭子标本，将采集的直肠拭子标本涂抹在mSuperCARBA显色培养基（法国CHROMagar公司生产）上，如有CRE生长，进行菌种鉴定。

直肠拭子分离鉴定结果为CRE认定为存在CRE定植，如入ICU即刻的直肠拭子阳性认定为入ICU前CRE定植，如果入ICU即刻的直肠拭子阴性但转出ICU时的直肠拭子阳性认定为入ICU后CRE定植。

三、统计学方法

  采用SPSS18.0软件对数据进行处理。

符合正态分布的计量资料以±

s表示，非正态分布计量资料以M（范围）表示，计数资料以例（％）表示。

组间比较时，计量资料采用独立样本的t检验或秩和检验，计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法。

对危险因素进行单因素分析，存活率的比较采用Log－rank检验。

P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一、儿童肝移植术后CRE感染率和感染部位

  286例患儿中男132例、女154例，年龄为（8±

4）月龄。

肝移植术后共计80例发生细菌感染，感染率28.0％。

感染时间为术后第12（1~25）天。

感染部位中腹腔感染65例（81.3％），血流感染18例（22.5％），肺部感染15例，皮肤软组织感染1例。

21例发生CRE感染，感染率为7.3％。

感染时间为术后第5（1~14）天。

腹腔感染20例（95.2％），血流感染12例（57.1％），肺部感染8例（38.1％）。

21例CRE感染患儿中15例（71.4％）存在2个及以上部位感染，其中4例（19.0％）存在3个部位（腹腔+血流+肺部）的CRE感染，11例（52.4％）患儿存在2个部位（8例腹腔+血流，3例腹腔+肺部）的CRE感染；

6例（28.6％）患儿存在1个部位（腹腔5例，肺部1例）的CRE感染。

除CRE感染之外，其余59例细菌感染者多为1个部位感染，占88.1％（52/59），2个以上部位感染者仅占11.9％（7/59）。

二、CRE菌株鉴定及药敏试验

  在21例CRE感染患儿所送检标本中分离出CRE菌株共计27株，其中耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌24株（88.9％），耐碳青霉烯大肠埃希菌2株（7.4％），耐碳青霉烯产气肠杆菌1株（3.7％）。

  CRE菌株对临床常用抗菌药物呈多重耐药。

27株CRE菌株对厄他培南、亚胺培南和美罗培南耐药率均为100.0％，最小抑菌浓度（minimalinhibitoryconcentration，MIC值）分别为≥8,≥16,≥16。

对氨苄西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、头孢唑啉、头孢呋辛、头孢替坦、头孢他啶、头孢曲松、头孢吡肟、呋喃妥因等抗菌药物的耐药率均100.0％，对环丙沙星（81.5％，22/27）、左旋氧氟沙星（70.4％，19/27）、氨曲南（85.2％，23/27）的耐药率也均高于80.0％，但对阿米卡星（44.4％，12/27）、庆大霉素（44.4％，12/27）、复方新诺明（33.3％，9/27）的耐药率均小于50.0％。

未分离到替加环素耐药株，替加环素的MIC值0.094~2.000。

三、术前CRE感染者的术后CRE感染情况

  286例患儿中有7例术前存在CRE感染，分别为3例血流感染、3例肺部合并血流感染、1例腹腔感染，其中4例患儿的治疗方案为美罗培南+磷霉素，3例患儿的治疗方案为美罗培南+替加环素，治疗时间为15（14~19）d。

均经治疗转阴后行肝移植术。

术后除术前1例腹腔感染者外，其余6例均于术后第4（1~7）d再次出现CRE感染，且这6例患儿均存在入ICU前CRE肠道定植（腹腔感染的1例患儿术后未发现CRE肠道定植）。

术后复发的CRE感染包括3例腹腔合并血流感染，2例腹腔感染，1例腹腔、血流及肺部感染。

除了同时存在腹腔、血流及肺部感染的1例患儿死亡外，其余均治愈。

四、CRE肠道定植与CRE感染

  286例肝移植患儿术后共筛查出CRE肠道定植者72例，定植率25.2％，其中43例入ICU前肠道定植，29例入ICU后肠道定植。

72例CRE定植者中19例出现CRE感染，而214例无CRE定植者中2例出现CRE感染，两组CRE感染率差异有统计学意义（表1）。

  CRE定植组与无CRE定植组一般情况、术中及术后相关情况比较见表1。

CRE定植组在术前3个月内住院时间显著长于无CRE定植组（P＜0.05），术前三代头孢菌素或碳青霉烯类抗菌药物暴露率、术前CRE感染率、术后非计划手术率、术后机械通气时间等方面均明显高于无CRE定植组（P均＜0.05，表1）。

五、CRE感染者的治疗反应

  肝移植术后21例CRE感染者中13例的治疗方案为美罗培南+磷霉素，8例为美罗培南+替加环素。

21例CRE感染患儿中有2例分别于肝移植术后第17及19天（诊断CRE感染后第2及7天）放弃治疗后死亡，3例于术后第4、20、26天死于CRE感染及感染性休克。

美罗培南+磷霉素组，治疗有效者10例，治疗时间为15（12~22）d。

美罗培南+替加环素组治疗有效者6例，治疗时间为18（15~27）d。

共计16例（76.2％）患儿治疗有效，治疗时间为19（1~27）d。

经抗CRE治疗后体温恢复正常的时间为8（3~20）d，出现血流感染的患儿血培养转阴时间为10（6~22）d。

六、CRE感染者的生存分析

  截至2018年12月31日，286例受者随访时间为10.5（5.0~17.0）个月。

其中275例术后恢复正常后出院；

11例于术后死亡，死亡时间为15（4~90）d。

CRE感染组有6例死亡，5例为术后早期死于CRE感染，1例为术后3个月死于真菌感染导致间质性肺炎、呼吸衰竭。

无CRE感染组有5例死亡，死因分别为移植肝原发无功能继发的多脏器功能衰竭，屎肠球菌感染致腹膜炎及肺炎，少动鞘氨醇单胞菌感染致腹膜炎及肺炎，真菌感染致腹膜炎、肺炎、脓毒症，严重先天性心脏病致心脏功能衰竭。

CRE感染组术后1、3、12个月的存活率为76.2％（16/21）、71.4％（15/21）、71.4％（15/21），无CRE感染组术后1、3、12个月的存活率均为98.1％（260/265），两组患儿的存活率差异均有统计学意义（χ2=2.771、37.460、37.460，P均＜0.01，图1）。

讨论

  近年来，CRE感染的发生率不断升高，对公共卫生安全产生严重危害。

根据中国耐药菌监测网（ChinaAntimicrobialSurveillanceNetwork,CHINET）对30余家三甲医院的统计，2005至2018年，对美罗培南耐药的肺炎克雷伯菌的发生率从2.9％逐渐升高至29.5％，对亚胺培南耐药的肺炎克雷伯菌的发生率从3％逐渐升高至27.6％。

CRE感染常发生于免疫受损人群，如器官移植、肿瘤、糖尿病、尿毒