牛血清生产质量管理手册.docx
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牛血清生产质量管理手册
全国牛血清生产企业达标检查手册
中国医药生物技术协会
医药生物技术产品质量控制专业委员会动物血清学组
二○○九年十月二十四日修订
编辑说明
一、根据SFDA药监注函【2001】129号文“关于下发《全国牛血清质量管理研讨会纪要》的通知”精神和2009年4月26日《全国新生牛血清质量管理座谈会纪要》，结合我国的实际情况制定本手册。
二、本手册以2007年SFDA《药品GMP认证检查评定标准》为依据，把检查的重点落在：
溯源；强调牛血清供血点的管理；洁净室（区）布局合理，完善洁净室（区）空气净化系统，完善工艺用水系统；以批号为主线，全面规范相关的文件、记录；强化质量监管，做好初制品和成品质量检测工作和现场管理，以及开展关键工艺、设备、有关清洁消毒等方面的验证和内部审计等工作内容上。
三、本手册共分机构与人员、厂房与设施、设备、物料、卫生、验证、文件、生产管理、质量管理、产品销售与收回、投诉与处理、内部审核等十二个部分，共162项，其中一般项目62项，重要项目（＊）87项，否决项目（△）13项。
四、检查中发现不符合要求的项目统称为“缺陷项目”。
其中，重要项目不符合要求者称为“严重缺陷”，一般项目不符合要求者称为“一般缺陷”，否决项目不符合要求者称为“否决”。
五、在检查过程中，企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按否决项目处理。
检查组应调查取证并详细记录。
六、结果评定
（一）未发现“否决”，且“严重缺陷”≤10%，且“一般缺陷”≤20%，各类缺陷项目能够立即改正的，企业必须立即改正；不能立即改正的，企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过达标认证。
（二）发现“否决”或“严重缺陷”＞10%或“一般缺陷”＞20%的，不予通过达标认证。
总条款
△
＊
一般条款
一、机构与人员
13
1
7
5
二、厂房与设施
35
2
18
15
三、设备
17
1
3
13
四、物料
19
2
11
6
五、卫生
18
1
9
8
六、验证
4
1
3
0
七、文件
12
2
6
4
八、生产管理
21
1
14
6
九、质量管理
14
2
10
2
十、产品销售与收回
4
0
2
2
十一、投诉与处理
2
0
1
1
十二、内部审核
3
0
3
0
小计
162
13
87
62
一．机构与人员（13项，其中△1项，＊7项）
条款
检查内容
通过
否决
检查情况
1.1
企业必须经工商登记注册，具有独立法人资格。
*1.2
企业应建立生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。
*1.3
企业应配备一定数量的与生产相适应的具有相应的专业知识、生产经验及工作能力，应能正确履行其职责的管理人员和技术人员。
△1.4
主管生产和质量的企业负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有2年以上牛血清或其它生物制药生产和质量管理经验，或其它专业大专以上学历，并具有5年以上牛血清生产和质量管理实际工作经验，应对GMP规范的实施和产品质量负责。
*1.5
生产管理和质量管理部门负责人应为专职人员，具有医药或相关专业大专以上学历，并具有2年以上牛血清或其它生物制药生产和质量管理的实践经验，有能力对生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。
*1.6
生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。
*1.7
企业应建有对各级员工进行GMP规范和专业技术、岗位操作知识、安全知识等方面的培训制度、培训计划和培训档案。
*1.8
企业负责人和各级管理人员应接受相关药品管理法律法规培训，并具有培训档案。
1.9
从事生产操作的人员应通过相应的专业技术培训后上岗，具有基础理论知识和实际操作技能，并具有培训档案。
1.10
新生牛血清采集人员应接受特定操作和专业知识培训，并具有培训档案。
*1.11
从事质量检验的人员应通过相应专业技术培训后上岗，具有基础理论知识和实际操作技能，并具有培训档案。
1.12
进入洁净区的工作人员（包括维修、辅助人员）应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核，并具有培训档案。
1.13
应按GMP规范要求对各级员工进行定期培训和考核，并具有培训档案。
二、厂房与设施（35项，其中△2项，＊18项）
条款
检查内容
通过
否决
检查情况
2.1
企业的生产环境应整洁；厂区地面、路面及运输等不应对生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区总体布局应合理，不得互相妨碍。
*2.2
厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净度级别进行合理布局。
2.3
同一厂房内的生产操作、相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。
2.4
厂房应有防止昆虫和其它动物进入的有效设施。
*2.5
牛血清供血点有清洗、消毒和防止交叉污染的设施，解剖与接血须分室进行操作。
接血在无菌条件下操作，离心须在十万级洁净区操作；分血清须在局部百级进行。
2.6
洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落、耐受清洗和消毒。
2.7
洁净室（区）的墙壁与地面的交界处应成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。
2.8
生产区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，避免差错和交叉污染。
2.9
贮存区应有与生产规模相适应的面积和空间用于存放物料、中间产品、待验品和成品，避免差错和交叉污染。
2.10
洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施应易于清洁。
2.11
洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照明。
对照度有特殊要求的生产部位应设置局部照明。
厂房应有应急照明设施。
*2.12
进入洁净室（区）的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净度级别。
△2.13
洁净室（区）空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。
洁净室（区）检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数应符合规定。
*2.14
成品灌装应在百级进行。
*2.15
空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。
*2.16
洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位应密封。
*2.17
空气洁净度等级不同的相邻房间（区域）之间或规定保持相对负压的相邻房间（区域）之间的静压差应符合规定，应有指示压差的装置，并记录压差。
2.18
洁净室（区）的温度和相对湿度应与新生牛血清生产工艺要求相适应。
温度应控制在26℃以下，相对湿度应控制在45%－65%。
*2.19
洁净室（区）的水池、地漏不得对新生牛血清产生污染，100级洁净室（区）内不得设置地漏。
2.20
不同空气洁净度级别的洁净室（区）之间的人员和物料出入，应有防止交叉污染的措施。
*2.21
10,000级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越空气洁净度较低级别区域。
*2.22
洁净室（区）与非洁净室（区）之间应设置缓冲设施，人流、物流走向应合理。
△2.23
新生牛血清生产应使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其他产品生产区域严格分开。
*2.24
非生产用菌毒种、非生产用细胞、强毒与弱毒等贮存应严格分开。
*2.25
强毒微生物操作区应与相邻区域保持相对负压，应有独立的空气净化系统。
*2.26
聚合酶链反应试剂（PCR）的检定应在独立的房间中进行，防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。
*2.27
检定用菌毒种和细胞库，应规定贮存条件，专库存放，专人管理。
*2.28
操作有致病作用的微生物应在专门的区域内进行，应保持相对负压。
*2.29
有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区应有各自独立的空气净化系统，来自病原体操作区的空气不得循环使用，来自危险度为二类以上病原体的空气应通过除菌过滤器排放，滤器的性能应定期检查，应符合国家对生物安全的规定。
2.30
与新生牛血清直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求。
2.31
仓储区应保持清洁和干燥，应安装照明和通风设施。
仓储区的温度、湿度控制应符合储存要求，按规定定期监测。
2.32
如仓储区设物料取样室，取样环境的空气洁净级别应与生产要求一致。
如不在取样室取样，取样时应有防止污染和交叉污染的措施。
*2.33
质量管理部门根据需要设置实验室、留样观察等，应与新生牛血清生产区分开。
*2.34
生物学检定、无菌实验、微生物限度检定等应分室进行。
2.35
有特殊要求的仪器、仪表应安放在专门的仪器室内，应有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。
三、设备（17项，其中△1项，＊3项）
条款
检查内容
通过
否决
检查情况
3.1
设备的设计、选型、安装应符合生产要求，应易于清洗、消毒或灭菌，应便于生产操作和维修、保养，应能防止差错和减少污染。
△3.2
生产用灭菌柜应具有自动监测、记录装置，其能力应与生产批量相适应。
3.3
生产使用的贮罐管道系统、阀门和通气过滤器应便于清洁和灭菌。
3.4
与新生牛血清直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀。
3.5
与新生牛血清接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等应采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少连接或焊接。
3.6
生产用过滤器材不得释放异物，禁止使用含有石棉的过滤器材。
3.7
生产过程中应避免使用易碎、易脱屑、易长霉器具。
3.8
设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对新生牛血清或容器造成污染。
3.9
与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。
3.10
牛血清用水应至少达到纯化水的标准，制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。
3.11
储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀，管道的设计和安装应避免死角、盲管，应规定储罐和管道清洗、灭菌周期。
3.12
水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。
*3.13
用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，应有明显的合格标志，应定期校验。
*3.14
生产设备应有明显的状态标志。
*3.15
生产设备应定期维修、保养。
设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。
3.16
不合格的设备如有可能应搬出生产区，未搬出前应有明显状态标志。
3.17
生产、检验设备应有使用、维修、保养记录，并由专人管理。
四、物料（19项，其中△2项，＊11项）
条款
检查内容
通过
否决
检查情况
*4.1
生产所用物料的购入、贮存、发放、使用等应制定管理制度。
4.2
应有能准确反映物料数量变化及去向的相关记录。
*4.3
物料应按品种、规格、批号分类存放。
△4.4
新生牛或新生牛血清购入应与各供应单位签订合同，要求供应单位出具母牛定期传染病或健康监测资料。
血清采集点应有溯源记录。
*4.5
初制新生牛血清难以精确按批号分开的大批量物料入库时应编号；其收、发、存、用应制定相应的管理制度。
*4.6
新生牛血清生产所用物料应符合药典标准、包装材料标准或其它有关标准，不得对新生牛血清的质量产生不良影响。
*4.7
生产过程中使用的物料应按批取样检验。
*4.8
物料应从符合规定的供应商购进并相对固定，供应商应经评估确定。
对供应商评估情况、供应商资质证明文件、购买合同等资料应齐全,并归档。
*4.9
购进的物料应严格执行验收、抽样检验等程序,并按规定入库。
△4.10
待验、合格、不合格物料应严格管理。
不合格的物料应专区存放，应有有效的物理间隔和明显的标志，并按有关规定及时处理。
*4.11
对温度、湿度或其他条件有特殊要求的物料、中间产品和成品应按规定条件贮存。
4.12
固体原料和液体原料应分开贮存；挥发性物料应避免污染其它物料。
*4.13
菌毒种的验收、贮存、保管、使用、销毁应执行国家有关医学微生物菌种保管的规定。
4.14
易燃、易爆和其它危险品的验收、贮存、保管应严格执行国家有关规定。
4.15
物料应按规定的使用期限贮存，贮存期内如有特殊情况应及时复验。
*4.16
标签应经企业质量管理部门校对无误后印制、发放、使用。
印有与标签内容相同的新生牛血清包装物，应按标签管理。
标签应由专人保管、领用。
4.17
标签应专柜或专库存放，应凭批包装指令发放。
4.18
标签应计数发放，由领用人核对、签名。
标签使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符。
印有批号的残损标签或剩余标签应由专人负责计数销毁。
*4.19
标签发放、使用、销毁应有记录。
五、卫生（18项，其中△1项，＊9项）
条款
检查内容
通过
否决
检查情况
5.1
应有防止污染的卫生措施，应制定各项卫生管理制度，并由专人负责。
*5.2
洁净室（区）内应使用无脱落物、易清冼、易消毒的卫生工具，卫生工具应存放于对产品不造成污染的指定地点，并限定使用区域。
*5.3
新生牛血清生产车间、工序、岗位应按生产和空气洁净度等级的要求制定厂房清洁规程，内容应包括：
清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。
*5.4
新生牛血清生产车间、工序、岗位应按生产和空气洁净度等级的要求制定设备清洁规程，内容应包括：
清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。
*5.5
新生牛血清生产车间、工序、岗位应按生产和空气洁净度等级的要求制定容器清洁规程，内容应包括：
清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。
*5.6
生产区不得存放非生产物品和个人杂物，生产中的废弃物应及时处理。
5.7
更衣室、浴室及厕所的设置不应对洁净室（区）产生不良影响。
5.8
工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度等级要求相一致，并不得混用。
洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒物。
5.9
无菌工作服应能包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。
5.10
不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌，工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质，应制定工作服清洗周期。
△5.11
100,000级以上区域的洁净工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理。
5.12
洁净室（区）应限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入，人员数量应严格控制，对进入洁净室（区）的临时外来人员应进行指导和监督。
5.13
无菌操作区人员数量应与生产空间相适应，其确定依据应符合要求。
*5.14
进入洁净室（区）的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触新生牛血清；100级洁净室（区）内操作人员不得裸手操作，当不可避免时手部应及时消毒。
*5.15
洁净室（区）应定期消毒；使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染，消毒剂品种应定期更换，以防止产生耐药菌株。
5.16
应制定消毒剂的配制规程并有配制记录。
*5.17
生产人员应有健康档案，直接接触新生牛血清的生产人员应每年至少体检一次。
*5.18
患有传染病、皮肤病、皮肤有伤口者和对新生牛血清质量产生潜在的不利影响的人员，不得进入生产区进行操作或进行质量检验。
六、验证（4项，其中△1项，＊3项）
条款
检查内容
通过
否决
检查情况
*6.1
应有验证总计划，进行新生牛血清生产验证，应根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施。
△6.2
应对空气净化系统、工艺用水系统、设备清洗、灭菌设备、滤过及灌封（分装）系统进行验证。
生产一定周期后，应进行再验证。
*6.3
验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。
*6.4
验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存，验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。
七、文件（12项，其中△2项，＊6项）
条款
检查内容
通过
否决
检查情况
7.1
应有设施和设备的安装、使用、维护、保养、检修等管理文件和记录。
并有可操作性。
△7.2
应有物料采购、验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等管理文件和记录。
并有可操作性。
*7.3
应有不合格品管理、物料退库和报废制度和记录。
*7.4
生产工艺规程的内容应包括：
品名和确定的批量，生产工艺的操作要求，物料、成品的质量标准和技术参数及贮存条件，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。
*7.5
岗位操作法文件应包括：
生产操作方法和要点，重点操作的复核、复查，安全和劳动保护，设备维修、清洗，异常情况处理和报告，卫生等。
7.6
标准操作规程的格式应包括：
题目、编号、制定人及制定日期、审核人及审核日期、批准人及批准日期、颁发部门、生效日期、分发部门、标题及正文。
7.7
批生产记录内容应包括：
产品名称、规格、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名，有关操作与设备，相关生产阶段的产品数量，物料平衡的计算，生产过程的控制记录及特殊问题记录。
*7.8
应有物料和成品质量标准及检验操作规程。
△7.9
每批产品应有完整的批生产和检验记录。
*7.10
应建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制、分发、收回及保管的管理制度。
*7.11
分发、使用的文件应为批准的现行文本。
已撤销和过时的文件除留档备查外，不得在工作现场出现。
7.12
生产管理文件和质量管理文件应满足以下要求：
1．文件的标题应能清楚地说明文件的性质。
2．各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编码和日期。
3．文件使用的语言应确切、易懂。
4．填写数据时应有足够的空格。
5．文件制定、审查和批准的责任应明确，应有责任人签名。
八、生产管理（21项，其中△1项，＊14项）
条款
检查内容
通过
否决
检查情况
*8.1
生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程不得任意更改，如需更改时应按规定程序执行。
8.2
每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查。
如有显着差异，应查明原因，在得出合理解释、确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。
*8.3
批生产记录应及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。
*8.4
批生产记录应保持整洁、不得撕毁和任意涂改；更改时，应在更改处签名，并使原数据仍可辨认。
*8.5
批生产记录应反映生产的全过程，并按批号归档，保存至有效期后一年。
*8.6
新生牛血清应按规定划分生产批次，并编制生产批号。
*8.7
生产前应确认无上次生产遗留物，并将相关记录纳入批生产记录中。
*8.8
不同品种、规格的生产操作不得在同一操作间同时进行。
*8.9
有数条包装线同时进行包装时，应采取隔离或其他有效防止污染或混淆的措施。
△8.10
直接接触新生牛血清产品的包装材料不得重复使用。
*8.11
新生牛血清生产中，应采取措施避免物料、容器和设备最终清洗后的二次污染。
*8.12
直接接触产品的包装材料、设备和其他物品的清洗、干燥、灭菌到使用时间间隔应有明确规定。
*8.13
生产用物料、容器、设备或其他物品需进入无菌作业区时应经过消毒或灭菌处理。
8.14
每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产的产品或物料名称、批号、数量等状态标志。
8.15
生产使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染措施。
8.16
生产过程中，物料在厂房内或厂房间的流转应有避免混淆和污染的措施。
*8.17
应根据产品工艺规程选用工艺用水，工艺用水应符合质量标准。
8.18
工艺用水应根据验证结果，规定检验周期，定期检验，检验应有记录。
*8.19
产品应有批包装记录，批包装记录的内容应包括：
待包装产品的名称、批号、规格；印有批号的标签；待包装产品和包装材料的领取数量及发放人、领用人、核对人签名；已包装产品的数量；前次包装操作的清场记录（副本）及本次包装清场记录（正本）；本次包装操作完成后的检验核对结果、核对人签名；生产操作负责人签名。
8.20
成品零头包装应只限两个批号为一个合箱，包装箱外应标明合箱的成品批号，并建立合箱记录。
*8.21
每批新生牛血清的每一生产阶段完成后应由生产操作人员清场，填写清场记录。
清场记录内容应包括：
工序、品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复查人签名。
清场记录应纳入批生产记录。
九、质量管理（14项，其中△2项，＊10项）
条款
检查内容
通过
否决
检查情况
*9.1
质量管理部门应负责产品生产全过程的质量管理和检验，应受企业负责人直接领导，并能独立履行其职责。
△9.2
质量管理部门应配备一定数量的质量管理和检验人员，应有与生产规模、品种
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