药厂纯化水系统管路消毒方法验证方案.docx

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药厂纯化水系统管路消毒方法验证方案

纯化水系统管路消毒方法验证方案

设备名称：

纯化水机组

规格型号:

2T/h

验证类型：

再验证

文件编码：

1.0验证小组及职责

验证小组成员

本次验证职务

原部门职务

职责

组长

工程部/经理

1.组织编写验证方案；

2.负责验证方案的审核、会签；

3.负责验证报告的审核、会签；

4.负责验证检查的工作安排。

组员

质量部/经理

1.负责验证方案审核、会签；

2.负责验证方案审核、会签；

组员

质量部/QA

1.负责验证全过程的监督管理；

2.协作工程部对高效过滤器进行检漏。

组员

质量控制部/QC检验员

1、负责纯化水的理化检测和微生物检测的取样2、负责验证过程中样品的检测、记录和报告工作。

组员

生产提取部/经理

1.负责验证方案审核、会签；

2.负责验证报告审核、会签。

组员

工程部/管理员

1.负责验证结果的检查确认；

2.负责验证过程中数据的搜集、汇总、分析并形成验证报告。

组员

工程部/设备维修人员

1.负责验证过程中设施设备的保障。

组员

工程部/操作员

1负责验证过程中设备操作及维护保养

组员

总办/副总

1.批准验证效果方案；

2.批准验证效果报告。

2引言

2.1概述

纯化水贮罐、输送管道的清洁、消毒是为了确保纯化水的质量，防止药品污染，保证药品安全。

根据GMP要求，须对纯化水贮罐、输送管道的清洗及消毒效果进行验证。

本验证按《纯化水系统标准操作规程》用次氯酸钠溶液对纯化水贮罐及输送管道系统进行消毒，证实其消毒效果及方法稳定、有效可靠。

加阻垢剂

加絮凝剂

2.2臭氧系统与纯化水系统管道的流程图：

碳

滤

砂

滤

原水泵

原水箱

饮用水

精滤

一级高压泵

一级RO膜

中间纯水箱

二级纯水泵

二级纯水箱

二级RO膜

二级高压泵

车间使用点

纯水泵

纯水箱

紫外线杀菌器

主管径为DN40，各使用点管路均采用U形联接。

3验证目的

该纯化水系统采用次氯酸钠溶液消毒，为了确认按《纯化水系统标准操作规程》清洁消毒后纯化水微生物数指标应符合本方案规定的可接受标准，证实清洁消毒效果有效、可靠，特制订本验证方案，对纯化水储罐及分配管道系统的定期消毒效果进行验证。

4验证依据

《药品生产质量管理规范》2010版

《中国药典》2010版——纯化水质量标准

《纯化水系统标准操作规程》

《微生物限度检查标准操作规程》

《霉菌、细菌、酵母菌测定标准操作规程》

5验证指令

5.1验证方法：

再验证。

5.2验证周期：

按正常运行连续生产，连续追踪三个周期，每个周期为30天。

5.3验证日期:

年6月16日、年7月16日年8月16日

6验证内容

6.1验证前的确认

6.1.1检验设备的确认

6.1.1.1检查所用的验证确认设备、仪器仪表、检验用仪器、衡器均经过相关部门校准合格并都在有效期内，确保本次次验证是在可靠的前提下进行的。

仪器仪表名称

校准编号

校验日期

有效期

校准单位

细菌培养箱

生化培养箱

分析天平

6.1.2验证人员的确认

验证技术管理人员及其相关操作人员得到本验证方案的培训且明确验证目的和具体的实施步骤。

6.2消毒试剂及消毒方法

6.2.1消毒试剂及浓度

次氯酸钠（分析纯）有效氯浓度5～6%

6.2.2消毒剂有效成份含量的计算公式如下：

V=（C＇×V＇）/C；X=V＇－V；

式中：

V 为所需消毒剂原液的体积。

C 为使用说明书中标识的消毒剂原液的有效成份含量（浓度）。

C＇为欲配制消毒剂溶液的有效成份含量（浓度）。

V＇为欲配制消毒剂溶液的体积。

X 为所需自来水的体积

6.2.3消毒试剂用量

按次氯酸钠（分析纯）有效氯浓度5～6%计算,中间纯水箱消毒剂配制后浓度为100ppm根据上述公式所知：

V=（0.00001*1000000）*0.05=2000ml

6.2.3消毒方法

6.2.3.1先将纯水箱制满，打开水箱顶端呼气阀，加入1000ml有效氯含量为5-6%次氯酸钠钠分析纯溶液，稀释后有效氯浓度为100ppm，盖紧密闭顶端呼吸器；

6.2.3.2排尽纯化水管道各使用点管道内剩余纯化水，并关闭各使用点阀门。

6.2.3.3启动纯化水泵，当管道内压力达到1.0～1.5kg/cm2时关闭总进水阀，停泵浸泡2小时。

6.2.3.4消毒完成后，打开纯水箱底部阀门，将消毒液全部排放掉。

6.2.3.5正常制水至终端水箱充满，循环冲洗2遍，检测纯化水管总送水、总回水及任意两个以上使用点中氯化物指标。

6.3取样方法及取样点

6.3.1取样方法

取样时，用75%酒精棉球擦拭取样点表面两遍，同时擦拭取样人员手部及取样容器外壁，将取样点的水放流5分钟后用普通取样瓶（100ml）接取水样，以下取样均按上述方法6.3.1.1消毒前，取样检测总送水口、总回水口及各使用点微生菌落数检测结果记录在【附表01】

6.3.1.2消毒结束后,取样检测总送水口、总回水口及各使用点次氯酸钠溶液有效氯浓度，检测结果记录在【附表02】

6.3.1.3用纯化水循环冲洗2次后，取样检测纯化水管总送水口、总回水口及各使用点纯化水中氯化物，并将检测结果记录在【附表03】。

6.3.1.4消毒清洗完成后，取样检测总送水口、总回水口及各使用点微生菌落数检测结果记录在【附表04】

6.3.2取样点设置及取样计划

分别对下表各取样点消毒前后的水样进行微生物限度检查检测

使用点名称

取样点编号

备注

纯化水贮罐取样点

纯化水液体车间送水点

纯化水固体车间送水点

纯化水液体车间回水口

纯化水固体车间回水口

固体总混

一步制粒1

一步制粒2

洗涤

洁净洗涤

制湿粒1

制湿粒2

制丸

化验室

打浆2

G10

打浆4

G11

二楼洗涤

G12

糖衣间

G13

白酒贮罐

药酒精置

药酒循环渗漉

冷却装置1

冷却装置2

化验室

工具洗涤

洗衣

灌装

瓶精洗

Y10

熬糖

Y11

纯化水贮罐取样点

6.3.4检验方法

6.3.4.1有效氯浓度检验测定方法

有效氯的测定

在酸性介质中，次氯酸根与碘化钾反应，析出碘，以淀粉为指示液，用硫代硫酸钠标准滴定溶液滴

定，至蓝色消失为终点。

反应式如下：

6.3.4.2试剂和材料

6.3.4.2.1碘化钾溶液：

100g/L。

6.3.4.2.2硫酸溶液：

3＋100。

6.3.4.2.3硫代硫酸钠标准滴定溶液：

c（Na2S2O3）=0.1mol/L。

6.3.4.2.4淀粉指示液：

10g/L。

6.3.4.3分析步骤

6.3.4.3.1试样溶液制备量取约20mL试样，置于内装约20mL水并已称量（精确至0.01g）的100mL烧杯中，称量（精确至

0.01g），然后全部移入500mL容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。

此溶液为试验溶液A，用于有效氯含

量、游离碱含量、铁含量、重金属含量、砷含量的测定。

6.3.4.3.2测定

移取10.00mL试样溶液A，置于内装50mL水的250mL碘量瓶中，加入10mL碘化钾溶液和10mL硫酸

溶液，迅速盖紧瓶塞后水封，于暗处静置5min。

用硫代硫酸钠标准滴定溶液滴定至浅黄色，加2mL淀粉

指示液，继续滴定至蓝色消失即为终点。

6.3.4.4结果计算

有效氯含量以氯（Cl）的质量分数w1计，数值以%表示，按公式（6.3.1）计算：

式中：

c—硫代硫酸钠标准滴定溶液浓度的准确数值，单位为摩尔每升（mol/L）；

V—滴定消耗的硫代硫酸钠标准滴定溶液的体积的数值，单位为毫升（mL）；

m1—试样的质量的数值，单位为克（g）；

M1—氯（Cl）的摩尔质量的数值，单位为克每摩尔（g/mol）（M1＝35.453）。

取平行测定结果的算术平均值为测定结果，两次平行测定结果的绝对差值不大于0.2%。

6.3.4.2纯化水微生物菌落数检验方法

6.3.4.2.1微生物限度检查标准操作规程JSXB102·039-01

6.3.4.2.1细菌、霉菌及酵母菌测定标准操作规程JSXB102·041-01

6.3.5本次验证共进行三个周期（次），每个周期（次）间隔为30天。

6.3.6可接受标准

（1）消毒完成后,取样检测总送水、总回水及各使用点次酸钠溶液有效氯浓度为100ppm

（2）用纯化水循环冲洗2次后，取样检测纯化水管总送水、总回水及各使用点氯化物不得检出。

（3）清毒清洗完成后，恢复正常制水，取样检测总送水、总回水及各取样点纯化水微生物菌落数≤10个/ml。

9、验证过程出现中出现数据偏差分析处理、结果评价和建议

对验证过程中若数据出现偏差时，查找偏差原因，分析偏差数据，采取相应补救和预防措施，提出可行性整改意见，实施可行性方案。

10验证结论

通过连续三个周期的验证，判定该清洁消毒方法后纯化水中的微生物限度是否达到原本方案中设计要求，并对验证数据进行分析、总结。

11验证方案的审核和批准

项目

部门/职务

名称

签字

日期

起草

工程部/经理

黄品

生产部/经理

何华铭

质量部/经理

李知榆

批准

总办/副总经理

萧钺

附表【01】纯化水系统及管道消毒前各取样点微生物检测结果

第周期检测日期：

年月日

取样点编号

取样点名称

检测结果

检测人

备注

纯化水贮罐取样点

纯化水液体车间送水点

纯化水固体车间送水点

纯化水液体车间回水口

纯化水固体车间回水口

固体总混

一步制粒1

一步制粒2

洗涤

洁净洗涤

制湿粒1

制湿粒2

制丸

化验室

打浆2

G10

打浆4

G11

二楼洗涤

G12

糖衣间

G13

白酒贮罐

药酒精置

药酒循环渗漉

冷却装置1

冷却装置2

化验室

工具洗涤

洗衣

灌装

瓶精洗

Y10

熬糖

Y11

质量化验室

偏差

结果评定

复核人

日期

附表【02】各取样点消毒液有效氯浓度检测记录

第周期检测日期：

年月日

取样点编号

取样点名称

可接受标准

检测结果

结论

检测人

纯化水贮罐取样点

≥100ppm

纯化水液体车间送水点

≥100ppm

纯化水固体车间送水点

≥100ppm

纯化水液体车间回水口

≥100ppm

纯化水固体车间回水口

≥100ppm

固体总混

≥100ppm

一步制粒1

≥100ppm

一步制粒2

≥100ppm

洗涤

≥100ppm

洁净洗涤

≥100ppm

制湿粒1

≥100ppm

制湿粒2

≥100ppm

制丸

≥100ppm

化验室

打浆2

≥100ppm

G10

≥100ppm

打浆4

G11

≥100ppm

二楼洗涤

G12

≥100ppm

糖衣间

G13

≥100ppm

白酒贮罐

≥100ppm

药酒精置

≥100ppm

药酒循环渗漉

≥100ppm

冷却装置1

≥100ppm

冷却装置2

≥100ppm

化验室

≥100ppm

工具洗涤

≥100ppm

洗衣

≥100ppm

灌装

≥100ppm

瓶精洗

Y10

≥100ppm

熬糖

Y11

≥100ppm

质量化验室

≥100ppm

偏差

结果评定

复核人

日期

附表【03】清洗后各取样点纯化水残余氯浓度检测记录

第周期检测日期：

年月日

取样点编号

取样点名称

可接受标准

检测结果

结论

检测人

纯化水贮罐取样点

不得检出

纯化水液体车间送水点

不得检出

纯化水固体车间送水点

不得检出

纯化水液体车间回水口

不得检出

纯化水固体车间回水口

不得检出

固体总混

不得检出

一步制粒1

不得检出

一步制粒2

不得检出

洗涤

不得检出

洁净洗涤

不得检出

制湿粒1

不得检出

制湿粒2

不得检出

制丸

不得检出

化验室

打浆2

不得检出

G10

不得检出

打浆4

G11

不得检出

二楼洗涤

G12

不得检出

糖衣间

G13

不得检出

白酒贮罐

不得检出

药酒精置

不得检出

药酒循环渗漉

不得检出

冷却装置1

不得检出

冷却装置2

不得检出

化验室

不得检出

工具洗涤

不得检出

洗衣

不得检出

灌装

不得检出

瓶精洗

Y10

不得检出

熬糖

Y11

不得检出

质量化验室

不得检出

偏差

结果评定

复核人

日期

附表【04】清洗后各取样点纯化水微生物数检测记录

第周期检测日期：

年月日

取样点编号

取样点名称

可接受标准

检测结果

结论

检测人

纯化水贮罐取样点

≤10个/ml

纯化水液体车间送水点

≤10个/ml

纯化水固体车间送水点

≤10个/ml

纯化水液体车间回水口

≤10个/ml

纯化水固体车间回水口

≤10个/ml

固体总混

≤10个/ml

一步制粒1

≤10个/ml

一步制粒2

≤10个/ml

洗涤

≤10个/ml

洁净洗涤

≤10个/ml

制湿粒1

≤10个/ml

制湿粒2

≤10个/ml

制丸

≤10个/ml

化验室

打浆2

≤10个/ml

G10

≤10个/ml

打浆4

G11

≤10个/ml

二楼洗涤

G12

≤10个/ml

糖衣间

G13

≤10个/ml

白酒贮罐

≤10个/ml

药酒精置

≤10个/ml

药酒循环渗漉

≤10个/ml

冷却装置1

≤10个/ml

冷却装置2

≤10个/ml

化验室

≤10个/ml

工具洗涤

≤10个/ml

洗衣

≤10个/ml

灌装

≤10个/ml

瓶精洗

Y10

≤10个/ml

熬糖

Y11

≤10个/ml

质量化验室

≤10个/ml

偏差

结果评定

复核人

日期

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