抗生素应用指导原则.docx

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抗生素应用指导原则

抗生素应用指导原则

抗菌药物临床应用指导原则

抗菌药物是临床防治感染性疾病不可缺少的药物。

由于抗生素的应用，使许多严重的感染性疾病得以控制，死亡率大幅度下降。

然而，随着抗菌药物的广泛应用，特别是不合理应用，尤其是滥用，给治疗带来许多新的问题，如药物的毒性反应、过敏反应、二重感染以及耐药菌株的日益增加及蔓延等。

《抗菌药物临床应用指导原则》对感染性疾病中最重要的细菌性感染的抗菌治疗原则、抗菌药物治疗及预防应用指征以及合理给药方案的制订原则进行阐述，并列出几种常见细菌性感染的病原治疗，以期达到提高我国感染性疾病的抗菌治疗水平，减缓细菌耐药性的发展，降低医药费用的目的。

第一节 抗菌药物治疗性应用的基本原则

一、抗菌药物的应用指征

确诊为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物，由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染亦有指征应用抗菌药物。

二、抗菌药物的选用原则

抗菌药物品种的选用原则上应根据病原菌种类及细菌药物敏感试验的结果而定。

危重患者在未获知病原菌及药敏结果前，可根据患者的发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病等推断最可能的病原菌，并结合当地细菌耐药状况先给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案，按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药。

三、抗菌药物治疗方案的制订

1、品种选择：

根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物。

2、给药剂量：

治疗重症感染和抗菌药物不易达到的部位的感染，剂量宜较大；而单纯性下尿路感染时，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度，则可应用较小剂量。

3、给药途径：

轻症感染，可选用口服吸收完全的抗菌药物，重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，以确保药效。

尽量避免局部应用。

4、给药次数：

青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。

氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次（重症感染者例外）。

5、疗程：

抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后72～96小时，特殊情况，妥善处理。

但是，败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。

6、联合用药指征：

（1）病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。

（2）单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。

（3）单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。

（4）需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。

（5）由于药物协同抗菌作用，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少。

联合用药时宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合。

联合用药通常采用2种药物联合，3种及3种以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗。

此外必须注意联合用药后药物不良反应将增多。

第二节 抗菌药物在患者中应用的基本原则

一、根据患者的病理状况选药：

肝、肾功能障碍的病人，对主要经肝代谢或对肝有损害的药物如氧霉素、红霉素、林可霉素、利福平、异烟肼、咪康唑、四环素类等；主要经肾排泄对肾有损害的药物，如氨基糖苷类、万古霉素、两性霉素、多粘菌素、磺胺类等，均必须减量慎用或避免使用，以免消除减慢，血药浓度偏高，半衰期延长，导致药物蓄积中毒。

二、根据患者的生理状况选药：

1、老年人的肝、肾功能渐趋减退，新生儿则发育未完善，应用磺胺类、氯霉素及硝基呋喃类等药物后可能导致肝肾损害，应禁用。

儿童期的皮肤较为菲薄，使用四环素、磺胺类及氟喹诺酮类等药物后，较易出现光敏感症状等。

2、妊娠期妇女使用氨基糖苷类药物可能损害胎儿的听神经及肾脏，故应禁用。

孕期服用四环素类药物，可抑制胎儿骨骼与牙釉质发育，导致肢体畸形，还有造成肝脏损害的毒性等。

妊娠晚期或临产时服用大量氯霉素可引起新生儿“灰婴综合征”，妊娠早期服用磺胺类、甲硝唑、利福平及TMP等药物可能有致畸作用，故应避免使用；

3、哺乳期妇长期大量服用氨苄青霉素可致新生儿腹泻或感染，如需要应用，可考虑暂停哺乳。

氨基糖苷类、四环素、红霉素、氧霉素、氯洁霉素等均可排入乳汁，给乳儿带来不良影响，故哺乳期妇女应慎用或禁用。

三、根据患者的遗传状况选药：

如新生儿、早产儿患有遗传性G-6-PD缺陷时，应用磺胺类、氯霉素及硝基呋喃类等药物后，可能导致溶血性贫血。

此外，还要考虑病人的防御功能以及有无过敏史等全身状况后，做出合理选择。

第三节 各类抗菌药物的适应证和注意事项

一、β-内酰胺类抗生素

（一）青霉素类

1、适应证：

天然青霉素：

天然青霉素适用于溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、肠球菌、金葡菌等革兰阳性球菌所致的感染，包括败血症、肺炎、脑膜炎、咽炎、扁桃体炎、中耳炎、猩红热、丹毒等，也可用于治疗和心内膜炎，以及破伤风、气性坏疽、炭疽、白喉、流行性脑脊髓膜炎、李斯特菌病、鼠咬热、梅毒、淋病、雅司、回归热、钩端螺旋体病、奋森咽峡炎、放线菌病等。

半合成青霉素：

耐青霉素酶青霉素类主要适用于产青霉素酶的葡萄球菌（甲氧西林耐药者除外）感染，以及需要长期用药的慢性感染。

广谱青霉素类适用于敏感细菌所致的呼吸道感染、尿路感染、胃肠道感染、皮肤软组织感染、脑膜炎、败血症、心内膜炎等。

哌拉西林、阿洛西林和美洛西林对适用于肠杆菌科细菌及铜绿假单胞菌所致的呼吸道感染、尿路感染、胆道感染、腹腔感染、皮肤软组织感染等。

2、注意事项：

注意过敏反应，尤其是过敏性休克，青霉素钾盐不可快速静脉注射。

（二）头孢菌素类抗生素

1、适应证：

第一代头孢菌素主要用于治疗革兰氏阳性细胞所致的感染；第二代头孢菌素主要用于革兰阳性球菌，以及流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌等中的敏感株所致的呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、败血症、骨、关节感染和腹腔、盆腔感染。

第三代头孢菌素适用于敏感肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌所致严重感染。

第四代头孢菌素的抗菌谱和适应证与第三代头孢菌素同，尚可用于对第三代头孢菌素耐药而对其敏感的产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、沙雷菌属等细菌感染。

2、注意事项：

注意其过敏反应；第一代、第二代头孢菌素有肾毒性；长期使用第三、四代头孢菌素导致二重感染和出血。

二、氨基糖苷类抗生素

1、适应证：

中、重度肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌感染；中、重度铜绿假单胞菌感染；严重葡萄球菌或肠球菌感染治疗的联合用药之一（非首选）；链霉素或庆大霉素亦可用于土拉菌病、鼠疫及布鲁菌病，后者的治疗需与其他药物联合应用；链霉素可用于结核病联合疗法。

2、注意事项：

过敏反应；均具肾毒性、耳毒性和神经肌肉阻滞作用；新生儿、婴幼儿、老年患者应尽量避免使用本类药物；妊娠期患者、哺乳期患者应避免使用。

三、四环素类

1、适应证：

立克次体病；支原体感染；衣原体属感染；回归热螺旋体感染；布鲁菌病；霍乱；兔热病；鼠疫。

以上均可作为首选药。

2、注意事项：

过敏反应；二重感染；对骨骼和牙齿的损伤；可致肝损害和加重氮质血症。

四、氯霉素

1、适应证：

因氯霉素可引起再生障碍性贫血，现已不作第一线药物，主要用于：

脑膜炎及脑脓肿；伤寒、副伤寒；立克次体病；细菌性眼部感染。

2、注意事项：

过敏反应；骨髓造血功能抑制；二重感染；“灰婴综合征”；肝损伤。

五、大环内酯类抗生素

（一）红霉素：

1、适应证：

作为青霉素过敏患者的替代药物；军团菌病；衣原体属、支原体属等所致的呼吸道及泌尿生殖系统感染；口腔感染、空肠弯曲菌肠炎、百日咳等。

2、注意事项：

过敏反应；肝损伤。

（二）大环内酯类新品种：

除上述适应证外，阿奇霉素可用于军团菌病，阿奇霉素、克拉霉素尚可用于流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌所致的社区获得性呼吸道感染，与其他抗菌药物联合用于鸟分枝杆菌复合群感染的治疗及预防。

克拉霉素与其他药物联合，可用于幽门螺杆菌感染。

六、林可霉素和克林霉素

1、适应证：

林可霉素适用于敏感肺炎链球菌、其他链球菌属（肠球菌属除外）及甲氧西林敏感金葡菌所致的各种感染。

克林霉素适用于厌氧菌、肺炎链球菌、其他链球菌属（肠球菌属除外）及敏感金葡菌所致的下呼吸道感染和皮肤软组织感染；并常与其他抗菌药物联合用于腹腔感染及盆腔感染。

2、注意事项：

禁用于对林可霉素或克林霉素过敏的患者;使用本类药物时，应注意假膜性肠炎的发生，如有可疑应及时停药。

七、万古霉素和去甲万古霉素

1、适应证：

适用于耐药革兰阳性菌所致的严重感染，也可用于对青霉素类过敏患者的严重革兰阳性菌感染；粒细胞缺乏症高度怀疑革兰阳性菌感染的患者；可用于经甲硝唑治疗无效的艰难梭菌所致假膜性肠炎患者。

2、注意事项：

过敏反应；不宜用于预防用药、MRSA带菌者、粒细胞缺乏伴发热患者的常规经验用药、局部用药；具一定肾、耳毒性；妊娠期患者应避免应用。

八、喹诺酮类抗菌药

1、适应证：

泌尿生殖系统感染；呼吸道感染；伤寒沙门菌感染；志贺菌属肠道感染；腹腔、胆道感染及盆腔感染：

需与甲硝唑等抗厌氧菌药物合用；甲氧西林敏感葡萄球菌属感染；部分品种可与其他药物联合应用，作为治疗耐药结核分枝杆菌和其他分枝杆菌感染的二线用药。

2、注意事项：

对喹诺酮类药物过敏的患者禁用；18岁以下未成年患者避免使用本类药物；制酸剂和含钙、铝、镁等金属离子的药物可减少本类药物的吸收，应避免同用；妊娠期及哺乳期患者避免应用本类药物；偶可引起抽搐、癫痫、神志改变、视力损害等严重中枢神经系统不良反应；可能引起皮肤光敏反应、关节病变、肌腱断裂等，并偶可引起心电图QT间期延长等，用药期间应注意观察。

九、甲硝唑和替硝唑

1、适应证：

可用于各种需氧菌与厌氧菌的混合感染；口服可用于艰难梭菌所致的假膜性肠炎、幽门螺杆菌所致的胃窦炎、牙周感染及加德纳菌阴道炎等；可用于肠道及肠外阿米巴病、阴道滴虫病、贾第虫病、结肠小袋纤毛虫等寄生虫病的治疗；与其他抗菌药物联合，可用于某些盆腔、肠道及腹腔等手术的预防用药。

2、注意事项：

过敏反应；妊娠早期、哺乳期患者应避免应用；可能引起粒细胞减少及周围神经炎等，神经系统基础疾患及血液病患者慎用；用药期间禁止饮酒及含酒精饮料；肝病患者应减量应用。

十、磺胺类药

1、适应证：

（1）全身应用的磺胺类药：

适用于大肠埃希菌等敏感肠杆菌科细菌引起的急性单纯性尿路感染；敏感流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和其他链球菌所致的中耳炎，脑膜炎奈瑟球菌所致的脑膜炎。

（2）局部应用磺胺类药：

磺胺嘧啶银主要用于预防或治疗Ⅱ、Ⅲ度烧伤继发创面细菌感染，如肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、金葡菌、肠球菌属等引起的创面感染。

醋酸磺胺米隆适用于烧伤或大面积创伤后的铜绿假单胞菌感染。

磺胺醋酰钠则用于治疗结膜炎、沙眼等。

柳氮磺吡啶口服不易吸收，主要用于治疗溃疡性结肠炎。

2、注意事项：

过敏反应，可致粒细胞减少、血小板减少及再生障碍性贫血，用药期间应定期检查周围血象变化；可致肝脏损害，肾损害；可引起脑性核黄疸，因此禁用于新生儿及2月龄以下婴儿；妊娠期、哺乳期患者应避免用本类药物；用药期间应多饮水，保持充分尿量，以防结晶尿的发生；必要时可服用碱化尿液的药物。

十一、呋喃类抗菌药

1、适应证：

呋喃妥因适用于大肠埃希菌、腐生葡萄球菌、肠球菌属及克雷伯菌属等细菌敏感菌株所致的急性单纯性膀胱炎；亦可用于预防尿路感染。

呋喃唑酮主要用于治疗志贺菌属、沙门菌、霍乱弧菌引起的肠道感染。

呋喃西林仅局部用于治疗创面、烧伤、皮肤等感染；也可用于膀胱冲洗。

2、注意事项：

过敏反应；新生儿及成人患者缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶者不宜应用；大剂量、长疗程应用及肾功能损害患者可能发生头痛、肌痛、眼球震颤、周围神经炎、偶可发生弥漫性间质性肺炎或肺纤维化等不良反应；服用呋喃唑酮期间，禁止饮酒及含酒精饮料。

十二、抗结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌药

（一）异烟肼

1、适应证：

结核病的治疗；结核病的预防；非结核分枝杆菌病的治疗。

2、注意事项：

肝毒性；周围神经炎；

（二）利福平

1、适应证：

各种类型结核病和非结核分枝杆菌感染的治疗。

2、注意事项：

过敏反应；肝损伤；对动物有致畸作用；服药期间大、小便、唾液、痰、泪液等可呈红色。

（三）乙胺丁醇

1、适应证：

与其他抗结核病药联合治疗结核分枝杆菌所致的各型肺结核和肺外结核，亦可用于非结核分枝杆菌病的治疗。

2、注意事项：

对本药过敏的患者禁用；球后视神经炎。

（四）吡嗪酰胺

1、适应证：

对异烟肼耐药菌株仍有作用，与其他抗结核病药联合用于各种类型的肺结核和肺外结核

2、注意事项：

对本药过敏的患者禁用；肝功能减退患者不宜应用；可引起光敏反应或日光皮炎；糖尿病患者服用本药后血糖较难控制。

十三、抗真菌药

（一）两性霉素B及其含脂复合制剂

1、适应证：

适用于下列真菌所致侵袭性真菌感染的治疗：

隐球菌病、北美芽生菌病、播散性念珠菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病，由毛霉属、根霉属、犁头霉属、内孢霉属和蛙粪霉属等所致的毛霉病，由申克孢子丝菌引起的孢子丝菌病，曲霉所致的曲霉病、暗色真菌病等。

2、注意事项：

过敏反应；静脉滴注开始或滴注后数小时可发生寒战、高热、头痛、恶心和呕吐；其肾毒性可致蛋白尿、管型尿，约80％患者发生氮质血症，与氨基苷类、环孢素合用会增加肾毒性；滴注液应新鲜配制，滴注前常需给病人服用解热镇痛药和抗组胺药，滴注液中加生理剂量的氢化可的松或地塞米松可减轻反应；查血钾、尿常规、肝肾功能和心电图。

（二）唑类抗真菌药

1、适应证：

氟康唑适用于念珠菌病；隐球菌病；球孢子菌病；芽生菌病、组织胞浆菌病。

酮康唑适用于念珠菌病、芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、暗色真菌病和副球孢子菌病。

伊曲康唑注射剂适用于治疗芽生菌病、组织胞浆菌病，以及不能耐受两性霉素B或经两性霉素B治疗无效的曲霉病。

2、注意事项：

过敏反应；肝毒性。

第四节  各类常见细菌性感染的病原治疗

病原微生物            所致主要疾病             首选药物         次选药物

革兰阳性球菌

金色黄色葡萄球菌、表   败血症、肺炎、心内膜    青霉素            林可霉素、红素

皮葡萄球菌（不产酶株）    炎、脑膜炎、疖、痈等                    万古霉素、亚胺培南

金黄色葡萄球菌、表皮   同上                   苯唑西林、氟氯    头孢唑啉、头孢噻吩

葡萄球菌（产酶株）                               西林、氯唑西林    万古霉素、头孢呋辛                  

金黄色葡萄球菌、表皮   同上                    去甲万古霉素、    氧氟沙星、磷霉素          

葡萄球菌（耐甲氧西林株）                         万古霉素          阿米卡星、利福平

溶血性链球菌（A、B组）  扁桃体炎、咽炎、肺炎、  青霉素           头孢唑啉、氨苄西林、大环

丹毒、蜂窝组织炎、猩                      内酯类、林可霉素、万古霉素，红热，败血症、中耳炎、                    SMZ+TMP

心内膜炎等                       

肺炎球菌              大叶性肺炎、脑膜炎     青霉素、阿莫西林   氨苄西啉、头孢唑啉、克林霉素、

氯霉素、红霉素、SMZ+TMP

草绿色链球菌           败血症、心内膜炎       青霉素+庆大霉素   万古霉素、头孢菌素1代、

（或链霉素）         氟喹酮类

肠球菌属              心内膜炎、败血症        氨苄西林、庆大霉  万古霉素、氨苄素+青霉

素                西林、亚胺培南

革兰阳性杆菌  

白喉杆菌              白喉                    青霉素             红霉素、克林霉素

破伤风杆菌            破伤风                  青霉素，万古霉素   克林霉素、氯霉素、甲硝唑

炭疽杆菌              炭疽                    青霉素、环丙沙星   多西环素、红霉素

产气荚膜杆菌（厌氧）    气性坏疽                 青霉素             红霉素、哌拉西林、头孢西丁

淋病奈瑟菌（不产酶株）  淋病、心内膜炎           青霉素、氨苄西林   头孢克肟、头孢噻肟

淋病奈瑟菌（产酶株）    同上                     氧氟沙星，依诺沙星  头孢西丁、氧氟沙星、

大观霉素、头孢曲松

脑膜炎球菌           脑膜炎                  SD、青霉素（大剂量）  头孢曲松、，头孢噻肟、氯霉素革兰阴性球菌

大肠杆菌             泌尿道感染、胆           氨苄西林+庆大霉     四环素类、头孢菌素、

                 道感染、败血症           素、哌拉西林、氟喹   呋喃妥因、亚胺培南、

                                          诺酮类、SMZ+TMP   氨基糖苷类

变形杆菌             同上                     庆大霉素、哌拉西林  氯霉素、头孢曲松、头孢噻肟

              氟喹诺酮类、SMZ+TMP、

                                                              氨苄西林

流感杆菌           肺炎                      阿莫西林－克拉维酸  氨苄西林、青霉素TMP+SMZ                 

脑膜炎                   头孢曲松、头孢噻肟  氨苄西林+舒巴坦、 SMZ+TMP

                                         氯霉素              

痢疾杆菌            菌痢                     诺氟沙星、环丙沙星    呋喃唑酮、SMZ+TMP、

氧氟沙星

沙门氏菌           伤寒、副伤寒         氯霉素、氨苄西林      阿莫西林、头孢曲松、氟喹诺酮

环丙沙星、SMZ+TMP 

百日咳杆菌         百日咳               红霉素                氨苄西林、氯霉素、SMZ+TMP      

幽门螺杆菌         胃溃疡、慢性胃炎     阿莫西林、甲硝唑      喹诺酮类、氨基糖苷类、呋喃唑酮 

革兰阴性杆菌

铜绿假单胞菌       肺炎、泌尿道感      头孢他啶、呋苄西林、   多粘菌素E、氧氟沙星、庆大霉素、

（绿脓杆菌）          染、菌血症          妥布霉素、环丙沙星     哌拉西林、头孢哌酮、亚胺培南

肺炎杆菌          肺炎、泌尿道感染     头孢呋辛、第三代头孢   氨基苷类、氟喹诺酮、哌拉西林、

菌素                   美洛西林

鼠疫杆菌          鼠疫                 链霉素、庆大霉素、SD   环丙沙星、氯霉素、多西环素

沙雷菌            各种住院和机会       亚胺培南、头孢替坦、    氨曲南、氟喹诺酮类

性病菌感染           哌拉西林

不动杆菌属        各种住院感染         氨基糖苷类（阿米卡星）、  哌拉西林、头孢他啶、氟喹诺酮类

亚胺培南                   

布鲁杆菌          布鲁菌病            四环素、链霉素、庆大霉   SMZ+TMP

弯曲菌（空肠）       肠炎症、            素、环丙沙星、氧氟沙星、  克林霉素、庆大霉素

弯曲菌（胎儿）      心内膜炎、菌血症、   氨苄西林、庆大霉素         亚胺培南、庆大霉素

              脑膜炎

霍乱弧菌          霍乱               多西环素、环丙沙星、氧氟   吡哌酸、SMZ+TMP                           

                                 沙星

军团菌           军团病             红霉素+利福平              阿奇霉素、环丙沙星

抗酸杆菌

结核杆菌         结核               异烟肼+利福平或乙胺丁醇    吡嗪酰胺

                                或链霉素

麻风杆菌         麻风               氨苯砜+利福平              氧氟沙星、噻唑砜     

螺旋体

钩端螺旋体       钩端螺旋体病      青霉素                     四环素、氯霉素

梅毒螺旋体       梅毒              青霉素                     多西环素、头孢曲松

回归热螺旋体     回归热            青霉素、多西环素           红霉素   

支原体

肺炎支原体       肺炎              多西环素、红霉素           阿奇霉素、克拉霉素、环丙沙星

衣原体

沙眼衣原体     沙眼、性病性淋巴    四环素                      红霉素、氧氟沙星、

           肉芽肿                                          环丙沙星、阿奇霉素

肺炎衣原体     肺炎               阿奇霉素、四环素

鹦鹉衣原体     鹦鹉热             四环素

立克次体       斑疹伤寒、恙虫病   多西环素                    氯霉素

放线菌         放线菌病           氨苄西林、青霉素、SMZ+     红霉素、四环素，克林霉素，多西

TMP、磺胺                  环素

真菌

念珠菌属      深部感染            两性霉素B+氟胞嘧啶         酮康唑、氟康唑

浅部感染            克霉唑、氟康唑、制霉菌素    咪康唑、酮康唑、灰黄霉素等

第五节  抗菌药物预防性应用的基本原则

抗菌药物的预防性应用为防止金黄色葡萄球菌、大肠杆菌入侵伤口或草绿色链球菌、粪肠球菌入侵血液循环的一、二种特殊细菌的感染，可能获得较好的效果，但想预防多种细菌的入侵，往往是徒劳无益的。

据估计目前预防用药的占抗菌药物应用总量的30％～40％，但有明确指征的仅为少数，不适当的预防给药可引起病原菌高度耐药和发生继发性感染而难以控制。

因此，对无指征或指征不明显，如休克、昏迷、心衰或绝大部分无菌性外科手术病人，采用抗菌药物的预防性用药不但无益，反而有害。

抗菌药物的预防性用药只适用于有一定指征者。

预防的感染或手术类别                          抗菌药物

内  科

风湿热的复发（风湿性心脏病或风湿热病史的患者）  苄星青霉素或普鲁卡因青霉素                            

流行性脑脊髓膜炎（接触密切者）