主要组织相容性抗原复合物.docx

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主要组织相容性抗原复合物

主要组织相容性复合体

屈智慧200881114生物工程实验班

组织相容性（histocompatibility）是指在不同个体之间进行组织器官移植时，受体和供体双方相互接受的程度。

主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）MHC是由脊椎动物中一类具有高度多态性、含有多个基因座位，并紧密连锁的基因群。

主要组织相容性复合物基因在有核细胞表面表达的糖膜蛋白分子就为主要组织相容性抗原。

此外，MHC中还含有一些与补体蛋白成分有关的基因。

MHC最初是从小鼠中发现的。

GeorgeSnell等（1948年）在用经典遗传学方法分析肿瘤和其他组织移植引起的排斥现象时，机体识别某一移植物是属自身的还是非自身的现象是有其遗传基础的。

让同一代小鼠自交，可以得到纯系（inbredstrain）小鼠。

在大约繁殖20代以后，每一个个体的染色体的等位基因都相同，即纯合子（homozygote）。

每一自交品系只表达亲代群体中的一类等位基因，不同的自交品系表达不同类的等位基因，即不同自交系个体之间是同种异型（allotype）。

GeorgeSnell发现自身或同一自交系中的个体间进行皮肤移植，不出现排斥（rejection）现象，称为自体移植（autograft）或同系移植（syngraft）。

当不同系个体之间进行皮肤移植，即同种异型移植（allograft）,则出现排斥现象。

能够识别某一组织是同源的并予以接受，是外来的则加以排斥的蛋白分子被称为组织相容性抗原，表达这些抗原的基因就是主要组织相容性复合物。

GeorgeSnell等鉴定出小鼠的一个遗传区域能导致快速排斥是编码一种称为多态性血型抗原Ⅱ的基因，也被称为组织相容性-2基因，简称H-2。

后来Dausset于1958年在人的白细胞上发现了小鼠H-2具有同样功能的人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen,HLA）,编码它的基因就称为HLA复合体（HLAcomplex）。

GeorgeSnell和BarujBenacerrafJeanDausset*因而于1980年获得诺贝尔奖。

研究表明脊椎动物都具有主要组织相容性复合物，但各种动物的MHC名称都不一样，下表列出了一些常见动物MHC的名称。

不同动物种的MHC抗原的名称

物种MHC名称

物种MHC名称

小鼠H2

大鼠RT1（AgB）

人类HLA

兔RLA

豚鼠GPLA

家猪SLA

猴RhLA

MHC最初是因免疫移植排斥现象而发现，但是它对免疫应答所起的重要作用是在研究小鼠和豚鼠对合成的多肽抗原免疫应答强度影响时发现的。

进一步研究表明，MHC抗原在抗原呈递和免疫应答调控方面具有极为重要的功能。

由于群体中不同个体之间MHC存在高度多态性，不同个体对抗原的免疫应答强度和能力也存在一定的差异，因而在对疾病的易感性和抗性也有所不同。

MHC被认为是一组重要的免疫应答基因。

由于MHC具有高度多态性特点，近年来的研究显示MHC定型、多态性分析与器官及干细胞移植配型及移植成功率有密切关系。

MHC有是法医个体识别的重要标志。

MHC分子具有重要抗原呈递功能，对抗原信号肽的传递具有一定的选择性，由于不同人群的MHC多态性差异，也就够成了对不同疾病易感性和抗性的差异。

一、各种动物MHC的作用基本相似，包括：

1、MHC编码的抗原广泛分布于淋巴细胞和其他有核细胞的表面。

2、与同种内移植排斥有关，也是刺激混合淋巴细胞反应（MLR）和移植物抗宿主反应（GVHR）的主要刺激抗原。

　3、控制机体对抗原的免疫应答或免疫抑制，以及免疫活性细胞之间相互作用。

4、编码补体系统中的某些组分。

5、MHC中某些抗原出现的频率与对某些疾病的易感性有关。

二、MHC的组成

　1、小鼠的MHC—H-2复合体

　　1936年Gorer在鉴定近交系小鼠血型抗原时发现了小鼠主要组织相容性抗原。

1948年Gorer和Snell又确定了表达H-2抗原的基因存在于第17对染色体短臂上。

H-2复合体由彼此独立又紧密连锁的一些基因位点组成，包括K、I、S、L、D等几个亚区，可分为三类：

　　I类基因：

即H-2K、H-2D和H-2L基因，各含20个以上的复等位基因，决定排斥反应是否发生。

　　II类基因（免疫应答基因，immuneresponsegene，Ir基因）：

指I区基因，包括I-A和I-E等。

Benacerraf等通过实验证明，II类基因与免疫应答和免疫调节有关，它所编码的产物称为I区相关抗原（Iregion-associatedantigen）或免疫相关抗原。

　　Ⅲ类基因：

指H-2S区的基因，包括C4、C2、Bf基因等。

2、人类的MHC—HLA

　人类主要组织相容性抗原常称为人类白细胞抗原（HLA）。

　人类的MHC，即编码HLA的基因群，称为HLA复合体，与小鼠H-2为同源结构，定位于第6号染色体短臂。

　HLA复合体占人体整个基因组的1/3000，DNA片段长度约3000~4000kb。

HLA复合体中约有100个座位，按其编码产物的结构、表达方式、组织分布与功能可将这些基因分为三类：

　　HLA-Ⅰ类基因：

在I类基因区内，存在多达31个I类基因座位，已识别并命名的有8个基因，其中HLA-A、HLA-B、HLA-C为经典的HLA-Ⅰ类基因。

　　HLA-Ⅱ类基因：

在Ⅱ类基因区包括约30个基因座位，经典的Ⅱ类基因一般指HIA-DR、DP和DQ，它们编码的产物均为双肽链（α、β）分子。

　　HLA-Ⅲ类基因：

现已发现HLA—Ⅲ类基因区至少有36个基因座位。

其中C2、C4A、C4B、Bf座位编码相应的补体成分，另外包括21羟化酶基因（CYP21A、B）、肿瘤坏死因子基因（TNFA、B）以及热休克蛋白70（heatshockprotein70，HSP70）基因等。

　非HLA基因：

近年来，还发现了一些位于Ⅱ类基因区的新基因座位，其中部分基因的产物及功能已清楚，它们包括：

　　①肽链转运蛋白基因（即TAPl和TAP2），它们的产物与细胞内的肽转运有关，已被命名为抗原处理相关的转运蛋白（TAP）或抗原肽链转运肽（transporterofantigenpeptide）。

　　②蛋白酶体相关基因（proteasome-relatedgene）即LMP2和LMP7，其产物参与内源性抗原处理和递呈，已被命名为低分子量多肽（LMP）或巨大多功能蛋白酶。

三、HLA复合体的遗传特征

1、单体型遗传方式：

　HLA复合体是一组紧密连锁的基因群。

这些连锁在一条染色体上的HLA上等位基因的组合称为单体型。

单体型遗传指连锁在一条染色体上的等位基因很少发生同源染色体间的交换，在遗传过程中，HLA单体型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。

这一遗传特点可应用于器官移植中供者的选择和法医中的亲子鉴定。

2、共显性（codominance）——1对等位基因同为显性，称为共显性。

HLA复合体中每一对等位基因均为共显性。

共显性大大增加了人群中HLA表型的多样化，达到107数量级。

3、多态性现象：

　　多态性——是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码二种以上的产物。

HLA的多态性现象乃由于下列原因所致：

复等位基因（multiplealleles）——由于群体中的突变，同一座位上的基因系列称为复等位基因。

HLA复合体的每一座位均存在为数众多的复等位基因，这是HLA高度多态性的最主要原因。

由于各个座位基因组合是随机的，故人群中HLA的基因型可达108之多。

4、连锁不平衡

　　HLA多基因座位组成单体型时，连锁的基因不是随机组合在一起的，而是某些基因总是较经常在一起出现，而另一些又较少地在一起出现。

这种单体型基因非随机分布的现象称为连锁不平衡。

例如，在北欧白人中HLA-A1和HLA-B8频率分别为0.17和0.11。

若随机组合，则单体型A1-B8的预期频率应为0.17×0.11=0.019。

但实际所测得的A1-B8单体型频率是0.088，即A1-B8处于连锁不平衡。

实测频率与预期频率间的差值（△=0.088－0.019=0.069）为连锁不平衡参数。

连锁不平衡如何产生，并如何维持，人们尚不清楚，推测可能与自然选择有关，提示某个单体型有利于生存，但尚需深入探讨。

多态性与连锁不平衡以一对矛盾形式在群体中存在。

多态性使群体中的个体保持其个体特异性以相互区别，连锁不平衡则造成某些个体间的相似甚至完全相同。

四、MHC抗原系统

　MHC分子的基本功能是结合递呈抗原以供T细胞识别。

这个过程的基本方式是细胞由它自己少量的蛋白质和入侵生物的蛋白质制造的分子复合体表达在细胞表面，以供免疫细胞识别。

　　MHC-Ⅰ类分子：

广泛分布于体内各种有核细胞表面，包括血小板和网织红细胞。

成熟的红细胞一般不表达MHC抗原，但某些特殊血型的红细胞也能检出I类抗原。

不同的组织细胞表达I类抗原的密度也各不相同。

外周血白细胞和淋巴结、脾脏淋巴细胞所表达的I类抗原量最多，其次为肝、肾、皮肤、主动脉和肌肉细胞。

神经细胞和成熟的滋养层细胞不表达I类抗原。

　　MHC-Ⅱ类分子：

主要表达在某些免疫细胞表面，如B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞、激活的T细胞等：

内皮细胞和某些组织的上皮细胞也可检出MHC-Ⅱ类抗原。

在不同类型细胞或同一类细胞的不同分化阶段，各种Ⅱ类抗原的表达情况也各异。

　　MHC-Ⅰ、Ⅱ类抗原主要分布在细胞表面，但也可能出现于体液中，血清、尿液、唾液、精液及乳汁中均已检出游离的MHC-Ⅰ、Ⅱ类抗原。

MHC-Ⅲ类抗原一般指几种补体成分，它们均分布于血清中。

五、MHC的功能

　1、MHC抗原作为代表个体特异性的主要组织抗原，在排斥反应中起关键作用。

　2、约束免疫细胞间相互作用：

只有具有同一MHC表型的免疫细胞间才能有效地相互作用，即MHC限制性。

巨噬细胞（MΦ）与Th细胞间的相互作用受MHC-Ⅱ类分子的限制，即Th只能被具有相同MHC-Ⅱ类分子的抗原递呈细胞所激活。

　3、参与对抗原的加工处理：

有两种蛋白参与MHC-I类分子对细胞内抗原的递呈，即大的多功能蛋白酶（LMP）及抗原肽转运蛋白（TAP）。

这两种蛋白的基因与MHC-Ⅱ类基因紧密连锁于lkbDNA序列中。

LMP是细胞原浆中的分子集团（1500kD），由许多低分子蛋白聚合而成，具有蛋白水解酶的性质，能参与各种蛋白基质的降解。

该分子集团中有多个催化位点，可使同一基质蛋白同步产生多种适合MHC-I类分子结合的肽段，例如具有疏水性羧基末端的9肽。

TAP是内质网上的异源性二聚体，由TAP-1及TAP-2基因编码，其功能是将胞浆中LMP加工后的抗原片段转运至内质网，并在内质网腔内组装免疫原性多肽—MHC-I类分子复合体。

LMP及TAP均具多态性，在不同个体中LMP有不同的蛋白结合位点，催化水解的位点不同，产生的肽段及抗原决定簇也不同。

TAP的多态性能使不同的肽转运至内质网内。

因此，不同个体的MHC-I类分子对同一大分子递呈的抗原片段可不同，从而使不同机体对同一抗原的免疫应答可表现出个体差异，或产生保护性免疫，或产生免疫耐受，或有自身免疫倾向，或表现出MHC相关疾病。

　4、参与对免疫应答的遗传控制：

机体对某种抗原物质是否产生应答以及这种应答的强弱是受遗传控制的。

Benacerraf首先证实豚鼠和小鼠对人工合成抗原的免疫应答能力受单个常染色体显性基因的控制，并将这种控制免疫应答的基因称为Ir基因。

其后证实，Ir基因位于小鼠H-2I区内。

随着研究工作的不断深入，对Ir基因的认识已逐渐扩展：

首先，已发现Ⅱ类基因区内还存在着所谓免疫抑制基因（Is基因），它控制Ts细胞对免疫应答的抑制性调节功能；其次，有证据表明，某些I类基因也参与对免疫应答的遗传控制。

　5、参与免疫调节：

MHC分子可参与抗原递呈并制约免疫细胞间的相互作用，Ir基因可控制免疫应答的发生及其强度，这表明MHC在多个方面参与了免疫调节。

此外还发现，非T细胞在体外能诱导自身T细胞发生增殖反应，称为自身混合淋巴细胞反应（AMLR）。

在AMLR中非T细胞表面的刺激决定簇是MHC-DQ抗原。

自身反应性T细胞激活后可表达MHC-DR抗原，后者又可作为刺激决定簇激活某些T细胞。

一般认为，AMLR代表体内免疫细胞间的一种调节机制，有助于维持免疫自稳，故MHC-Ⅱ类分子通过诱发AMLR而参与免疫调节。

　6、参与免疫细胞分化：

MHC分子参与早期T细胞在胸腺中的分化过程。

　　综上所述，MHC从多方面参与了机体免疫应答的发生和调节，尤其是MHC分子参与对抗原的处理，与之结合并将其递呈给T细胞，这是免疫应答的诱导和调节的最基本点。

六、个人理解与思考

尽管MHC分子及其作用机制的发现是因为器官移植排斥反应发现的，但它并非是与人类相敌对的。

随着对其作用机理研究的不断明晰，你会逐步发现其在保护自身机体中的重要作用和巧妙之处。

器官移植排斥反应的本质是免疫应答，即个体间的MHC型是否相符。

但器官间的匹配并不需要MHC分子的完全相合，不同基因座的MHC分子在排斥反应中的作用不同。

通常MHCⅡ类分子，特别是DR分子相合特别重要，而MHCⅠ类分子，即使有1-2个不合，也不会导致明显的排斥反应。

故MHC机制在排斥异己的同时，也给我们在器官的移植方面留有了余地，使得器官移植成为了可能，我们需要的是找到合适的配体。

MHC系统的多态性使得其成为了每个人独特的标志。

MHC的理论数量根据MHC的基因数量及各基因座的等位基因数推算出来约为1.97×10

。

联合国报告称，全球人口将在2050年达到91亿。

即便如此，也意味着2000亿个地区上才会出现一个相同的HLA复合体。

如果再考虑到每个个体有两个HLA单元型，在无血缘关系的个体中找到两个完全相同的HLA复合体，可能性是微乎其微的。

因此，可将HLA复合体视为个体最独特的“标签”，应用于法医鉴定中亲子鉴定和血迹鉴定。

MHC的工作方法十分简单，即与抗原肽结合，组成抗原肽/HMC复合物，再被T细胞表面抗原受体TCR识别，活化T细胞，仅此而已，但这堪称大自然的杰作。

考虑到机体受到病毒感染后，机体系统面对的是两种不同的敌人——体液中大量游离的具有感染性的病毒和小部分被病毒感染且不断释放病毒的细胞。

只有当两者被清除后，感染问题才算完全解决。

B细胞产生的中和抗体可以有效地抵御游离的病毒，但抗体因无法进入细胞而不能清除胞内的病毒。

这时的MHC分子将来自病毒蛋白的抗原性多肽由胞内转运到细胞，供T细胞识别并将其活化，裂解了被病毒感染的细胞从而使病毒释放出来被消灭。

这种作用机制的形成是由于MHCⅠ类分子在所有细胞内表达和MHC分子与抗原肽的泛特异性结合而MHCⅡ类分子部分表达的结果。

这种形式可以说是以最少的效率而杀灭了最大程度的病毒抗原，这既有效地抵御了病毒，有避免了MHC分子的不必要浪费。

其实人类体内的各种反应机制都是那么巧妙，都堪称是自然的杰作。

仅仅是利用分子、原子的固有特性组合成了一定的结构，而这一特定的结构又因为有相关分子的特定性质而表现出来相关的功能，这其中分子物质间的精巧布局，合理安排从而具有稳定的生理功能是我们难以想象的，也需要我们去逐步探索的。

免疫作为机体反应的一部分，可谓将这其中的机理运用的切到好处。

在对其免疫探索研究的过程中，不仅仅是对其机理作用的认识，更应该学习它的精巧之处，为我们的生活服务。