最新促排卵药物使用规范完整版.docx

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最新促排卵药物使用规范完整版

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促排卵药物使用规范（完整版）

由于不孕症患病率上升，门诊促排卵治疗及助孕周期数量显著增长，临床促排卵药物的不规范使用常导致多个卵泡发育，在提高妊娠率的同时也带来潜在风险，如 多胎妊娠、卵巢过度刺激综合征（ＯＨＳＳ） 、 异位妊娠等并发症发生率显著升高；同时随着生育政策调整，尤其是全面二孩政策开放，具有生育要求的高龄妇女增多，依据２０１０年第六次全国人口普查、２０１４年全国人口变动抽样调查数据显示，已育一孩符合生育二孩政策的已婚育龄妇女，４０岁以上者占４９．６％，３５岁以上者占６１.８％， 这部分人群生育力降低，因此促排卵药物使用也随之增多，但效果不佳。

虽然药物刺激卵巢与肿瘤发生之间的关系仍有争论，但对高龄女性促排卵药物的过度使用， 使体内产生大量雌／孕激素，可能增加乳腺癌和子宫内膜癌的潜在风险。

２００３年１０月我国原卫生部修订实施的《人类辅助生殖技术规范》（卫科教发［２００３］１７６号）中对开展体外受精胚胎移植（ＩＶＦ－ＥＴ）及其衍生技术和人工授精（ＡＩ）的医疗机构的审批以及人员资质、管理方面都作了相应规定：

医疗机构应建立包括使用促排卵药物在内的特殊药品管理等工作制度，并制定各项技术操作常规；要求从事 辅助生殖技术（ＡＲＴ） 的临床医师必须掌握女性生殖内分泌学临床专业知识，特别是促排卵药物的使用和月经周期的激素调控，并具备卵泡超声监测等能力；ＡＩ可以在自然周期或药物促排卵周期下进行，但严禁以多胎妊娠为目的使用促排卵药；实施ＩＶＦ－ＥＴ及其衍生技术和ＡＩ前，不育夫妇必须签定《多胎妊娠减胎术知情同意书》。

为进一步规范我国促排卵药物及方法的应用，合理、适度使用促排卵药物，有效地控制促排卵并发症，保障医疗质量和医疗安全，国家卫生和计划生育委员会医政医管局委托中华医学会生殖医学分会制订本规范。

一、促排卵治疗目标

促排卵是根据患者有排卵或无排卵的类型及医疗干预的目的，希望得到多个成熟卵母细胞。

卵巢刺激分为诱导排卵（ＯＩ）和控制性卵巢刺激（ＣＯＳ）。

ＯＩ指对无排卵妇女进行卵巢刺激，形成正常的排卵周期（模仿生理性的一个优势卵泡的选择和排卵来恢复正常的生理功能）； ＣＯＳ旨在诱导多个优势卵泡发育，即多个卵母细胞成熟，以增加妊娠机率。

促排卵治疗由于干预了单个优势卵泡生长的生理机制，是超生理性的，既可以用于排卵正常的妇女，也可以用于无排卵妇女，是提高ＩＶＦ－ＥＴ成功率和促进ＡＲＴ及其衍生技术发展的基础。

二、适应证和禁忌证

（一）ＯＩ适应证和禁忌证

１．适应证：

①有生育要求但持续性无排卵或稀发排卵的不孕患者，常见为多囊卵巢综合征（ＰＣＯＳ）及下丘脑－垂体性排卵障碍患者；②排卵障碍导致的不孕；③黄体功能不足；④其它，如配合宫腔内人工授精（ＩＵＩ）治疗的卵巢刺激、不明原因不孕症、轻型子宫内膜异位症（ＥＭｓ）等。

２．慎用情况：

 ①原发或继发性卵巢功能低下；②血栓栓塞家族史或血栓形成倾向；③患有性激素相关恶性肿瘤（如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌）治疗前后。

３．禁忌证：

 ①高促性腺激素性无排卵：

ＦＳＨ值≥４０Ｕ／Ｌ时提示卵巢功能低下，包括性腺发育障碍／切除／损伤等，卵巢早衰（ＰＯＦ）或卵巢促性腺激素抵抗综合征；②先天性生殖道畸形或发育异常，如先天性无阴道、无子宫或始基子宫等；③双侧输卵管阻塞／缺失；④急性盆腔炎症或者严重全身性疾病不适合妊娠者；⑤对卵巢刺激药物过敏或不能耐受者；⑥妊娠或哺乳期妇女；⑦男方无精子症，非供精助孕周期。

（二）ＣＯＳ适应证和禁忌证

ＣＯＳ过程涉及非生理剂量的外源性促性腺激素（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ，Ｇｎ）使用及体内超生理剂量的雌激素水平，因此该技术应严格掌握适应证，排除禁忌证，以获得适宜的卵巢反应及尽可能少的近、远期并发症。

１．适应证：

具备实施ＩＶＦ－ＥＴ及其衍生技术指征并排除禁忌证的患者。

２．慎用情况：

①原发或继发性卵巢功能低下；②血栓栓塞家族史或血栓形成倾向；③患有性激素相关恶性肿瘤（如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌）治疗前后。

３．禁忌证：

①严重的精神疾病、泌尿生殖系统急性感染期、性传播疾病活动期；②有吸毒等严重不良嗜好或接触致畸量的射线、毒物、药品并处于作用期；③子宫不具备妊娠功能或严重躯体疾病不能承受妊娠；④原因不明的子宫出血；⑤对ＣＯＳ药物过敏或不耐受者。

三、促排卵相关药物

（一）抗雌激素类药物

克罗米芬 主要成分为 枸橼酸氯米芬（ＣＣ） ，是“选择性雌激素受体调节剂”，ＣＣ主要以抗雌激素的特性发挥作用，通过竞争性占据下丘脑雌激素受体，干扰雌激素的负反馈，促使促ＦＳＨ与ＬＨ分泌增加，刺激卵泡生长。

ＣＣ还可直接作用于卵巢，增强颗粒细胞对垂体Ｇｎ的敏感性和芳香化酶的活性。

（二）芳香化酶抑制剂

来曲唑（ＬＥ）是芳香化酶抑制剂，可能从以下两个方面发挥促排卵作用［２］：

限制了雄激素向雌激素转化，使体内雌激素相对不足，影响雌激素对下丘脑－垂体的负反馈作用，导致Ｇｎ分泌增加而促进卵泡发育［３］；雄激素在卵泡内积聚，增强ＦＳＨ受体的表达并促使卵泡发育［４］。

卵泡内雄激素的蓄积还可刺激胰岛素样生长因子－Ｉ（ＩＧＦ－Ｉ）及其它自分泌和旁分泌因子的表达增多，在外周水平通过ＩＧＦ－Ｉ系统提高卵巢对激素的反应性［５］。

（三）促性腺激素（Ｇｎ）Ｇｎ类药物分为２大类：

 天然Ｇｎ和基因重组Ｇｎ。

前者包括天然的从绝经妇女尿中提取的Ｇｎ，如人绝经期促性腺激素（ＨＭＧ）、尿源性人卵泡刺激素（ｕＦＳＨ），从孕妇尿中提取的人绒毛膜促性腺激素（ｕＨＣＧ）。

基因重组Ｇｎ包括重组ＦＳＨ（ｒＦＳＨ）、重组ＬＨ（ｒＬＨ）和重组ＨＣＧ（ｒＨＣＧ）。

ＦＳＨ有增加卵泡数量和促进卵泡发育的作用；ＬＨ用于补充ＬＨ不足或刺激排卵， 适用于低 Ｇｎ、 卵巢反应迟缓、 年龄较大的患者； ＨＣＧ 有诱发排卵和黄体支持的作用。

（四）促性腺激素释放激素类似物

促性腺激素释放激素类似物（ＧｎＲＨａ）根据其与受体的不同作用方式，可分为 ＧｎＲＨ激动剂（ＧｎＲＨａｇｏｎｉｓｔ，ＧｎＲＨ－ａ）及ＧｎＲＨ拮抗剂（ＧｎＲＨａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＧｎＲＨ－ａｎｔ），被用于各种控制性卵巢刺激方案中。

１．ＧｎＲＨ－ａ：

 为合成类药物，有长效和短效两种剂型。

ＧｎＲＨ－ａ与ＧｎＲＨ受体有高度亲和力，使用后产生两种效应：

①结合早期形成具有生物活性的激素受体复合物，刺激垂体Ｇｎ急剧释放，即一过性升高（ｆｌａｒｅｕｐ），在首次给药的１２ｈ内，血清ＦＳＨ浓度上升５倍，ＬＨ上升１０倍，Ｅ２上升４倍；②由于此复合物能对抗蛋白酶的降解作用，从而延长了半衰期。

若ＧｎＲＨ－ａ持续使用或使用长效制剂，垂体细胞表面可结合的ＧｎＲＨ受体被下调，对进一步ＧｎＲＨ－ａ刺激不再敏感，即发生了降调节作用（ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ），使内源性ＦＳＨ、ＬＨ分泌被抑制，雌激素处于绝经期水平，用药７～１４ｄ达到药物性垂体－卵巢去势，由此作为临床应用的基础。

停药后垂体功能会逐渐完全恢复，正常月经周期的妇女停药后卵巢功能恢复约需６周。

２．ＧｎＲＨ－ａｎｔ：

 与垂体ＧｎＲＨ受体竞争性结合，直接抑制垂体Ｇｎ释放，起效快、作用时间短并可逆，停药后垂体功能即迅速恢复，抑制作用为剂量依赖性，不具有刺激促性腺激素释放的功能，不存在ｆｌａｒｅｕｐ作用。

四、促排卵药物治疗方案

（一）ＯＩ方案（配合ＩＵＩ或指导同房试孕）

１．ＣＣ［６］：

 主要用于①ＰＣＯＳ：

ＣＣ诱导排卵妊娠多发生于治疗最初３～６个月，治疗超过６个月不推荐再用ＣＣ；ＣＣ成功诱导排卵３～４个周期仍未妊娠，建议进一步检查或治疗；合并轻微男方因素时，建议诱导排卵配合ＩＵＩ治疗；②黄体功能不足：

对于排卵障碍的黄体功能不足患者可试行ＣＣ诱导排卵；③其他：

不明原因不孕症、Ｉ或ＩＩ期ＥＭｓ等，ＣＣ有益于患者获得妊娠；④因排卵障碍导致的不孕：

建议先纠正引起排卵障碍的相关内分泌及代谢因素。

自月经周期第２～６日开始，推荐起始剂量为５０ｍｇ／ｄ，连用５ｄ；如卵巢无反应，第二周期逐渐增加剂量（递增剂量５０ｍｇ／ｄ），最大剂量为１５０ｍｇ／ｄ。

其它用法：

单用ＣＣ诱发排卵失败时，建议根据患者情况应用ＣＣ合并外源性Ｇｎ、或合并二甲双胍等来诱发排卵。

２．芳香化酶抑制剂：

主要用于①ＰＣＯＳ：

 现有的研究结果显示［７］，ＬＥ诱导排卵，每患者活产率、排卵率、单卵泡发育率优于ＣＣ，多胎妊娠率低于ＣＣ，出生缺陷无统计学差异。

２０１３年美国内分泌学会和欧洲内分泌学会在“内分泌学会的多囊卵巢综合征诊治指南”中建议“对于ＰＣＯＳ合并无排卵性不孕症患者，建议首选克罗米酚柠檬酸盐或其它类似的雌激素调节药物（如来曲唑）”［８］。

因此ＬＥ也是ＰＣＯS患者一线卵巢刺激药物； ②其它：

对不明原因不孕症、Ｉ期或ＩＩ期ＥＭｓ，ＬＥ的疗效尚不明确；③因排卵障碍导致的不孕：

建议先纠正引起排卵障碍的相关内分泌及代谢因素。

ＬＥ自月经第２～６日开始使用，推荐起始剂量为２．５ｍｇ／ｄ，连用５ｄ；如卵巢无反应，第二周期逐渐增加剂量（递增剂量２．５ｍｇ／ｄ），最大剂量为７．５ｍｇ／ｄ；其它用法：

ＬＥ可合并Ｇｎ使用。

３．Ｇｎ：

主要用于①下丘脑－垂体中枢排卵障碍患者：

 建议ＦＳＨ与ＬＨ同时参与诱导排卵。

推荐ＨＭＧ作为下丘脑－垂体中枢排卵障碍的首选用药；建议在诱导排卵前给予雌、孕激素序贯治疗预处理；②ＰＣＯＳ：

Ｇｎ作为ＰＣＯＳ二线诱导排卵方案药物，用于ＣＣ抵抗患者，及ＣＣ或ＬＥ后续的联合用药，可以增加卵巢对Ｇｎ的敏感性，降低Ｇｎ用量，控制募集卵泡数目，可有效减少卵巢过度刺激； ③因排卵障碍导致的不孕：

建议先纠正引起排卵障碍的相关内分泌及代谢因素； 应用Ｇｎ可有效