1盐酸羟考酮注射液用于全麻患者大手术后镇痛的有效性和安全性final edition.docx
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1盐酸羟考酮注射液用于全麻患者大手术后镇痛的有效性和安全性finaledition
疼痛诊疗与研究
盐酸羟考酮注射液用于全麻患者大手术后镇痛的有效性和安全性：
前瞻性、随机、盲法、多中心、阳性对照、临床研究
许幸吴新民薛张纲王祥瑞熊利泽田鸣姚晨
DOI：
10.3760/cma.j.issn.0254-1416.2013.03.000
作者单位：
100034，北京大学第一医院麻醉科（许幸、吴新民）；复旦大学中山医院麻醉科（薛张纲）；上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科（王祥瑞）；第四军医大学西京医院麻醉科（熊利泽）；北京友谊医院麻醉科（田鸣）；北京大学临床研究所（姚晨）
通信作者：
吴新民，Email:
xmwu2784@
【摘要】目的评价盐酸羟考酮注射液用于全麻患者大手术后镇痛的有效性和安全性。
方法采用前瞻性、随机、盲法、多中心、阳性对照临床研究。
选择择期全麻下腹部手术和骨科手术患者240例，年龄18～64岁、体重40～95kg、性别不限、ASA分级Ⅰ或Ⅱ级。
采用随机数字表法，将其分为2组（n=120）：
硫酸吗啡注射液组（M组）和盐酸羟考酮注射液组（O组）。
术毕拔出气管导管或喉罩后当患者主诉疼痛时，立即静脉注射硫酸吗啡注射液或盐酸羟考酮注射液1mg，必要时重复给药，直至VAS评分≤40mm，随后开启PCA泵（0.9%生理盐水将研究药物稀释至0.5mg/ml，总量100ml）行术后PCIA镇痛48h，背景输注速率0.5mg/h，PCA量硫酸吗啡注射液或盐酸羟考酮注射液1mg/次，锁定时间5min。
疗效指标：
于用药后3、24、48h时行静态和动态VAS评分，并行非劣效检验。
评估术后48h内研究药物总用量、补救镇痛药物使用情况、PCA无效按压次数和总次数、镇痛满意度。
安全性指标：
记录用药后72h内不良事件的发生情况，并行实验室检查（血常规、尿常规和血生化检查）。
结果两组各时点静态和动态VAS评分、补救镇痛率、PCA无效按压次数和总按压次数、镇痛满意度、研究药物总用量、不良事件比较差异无统计学意义（P>0.05）。
两组均无严重不良事件发生。
不良事件中最多见的是恶心，其次为呕吐。
两组恶心、呕吐发生率和严重程度比较差异无统计学意义（P>0.05），而骨科手术患者O组恶心、呕吐的发生率低于M组（P<0.05）。
其他不良事件及实验室检查异常发生率均较低。
两组各时点静态和动态VAS评分均数之差的95%可信区间皆在15mm之内（假设非劣效检验界值）。
结论盐酸羟考酮注射液术后PCIA可安全有效地减轻大手术后患者疼痛，其镇痛效果与硫酸吗啡注射液相似，而骨科手术患者应用盐酸羟考酮注射液术后PCIA镇痛时恶心、呕吐的发生较应用吗啡时低，两药的镇痛效能比接近1:
1。
【关键词】羟可酮；镇痛,病人控制；疼痛,手术后
Efficacyandsafetyofoxycodonehydrochlorideinjectionforpostoperativeanalgesiainpatientsundergoingmajoroperationundergeneralanesthesia:
aprospective,randomized,blind,multicenter,positive-controlled,clinicaltrialXUXing＊,WUXin-min,XUEZhang-gang,WANGXiang-rui,XIONGLi-ze,TIANMing,YAOChen.＊DepartmentofAnesthesiology,FirstHospital,PekingUniversity,Beijing100034,China
Correspondingauthor：
WUXin-min,Email:
xmwu2784@
【Abstract】ObjectiveToevaluatetheefficacyandsafetyofoxycodonehydrochlorideinjectionforpostoperativeanalgesiainpatientsundergoingthemajoroperationwithgeneralanesthesiainaprospective,randomized,blind,multicenter,positive-controlled,clinicaltrial.MethodsTwohundredandfortyASAⅠorⅡpatientsofbothsexes,aged18-64yr,weighing40-95kg,scheduledforelectiveabdominaloperationororthopedicsurgeriesundergeneralanesthesia,wererandomlydividedinto2groups（n=120each）:
morphinesulfateinjectiongroup（groupM）andoxycodonehydrochlorideinjectiongroup（groupO）.Morphineoroxycodone1mgwasinjectedintravenouslywhenthepatientscomplainedofpainaftertrachealextubationorremovalofthelaryngealmask,andadministrationwasrepeatedifnecessaryuntilVAS≤40mm.Thenpatient-controlledintravenousanalgesia（PCIA）（100ml,0.5mg/ml）withmorphineoroxycodonewasusedforpostoperativeanalgesia（lastingfor48h）.ThePCIApumpwassetupwitha1mlbolusdose,a5minlockoutintervalandbackgroundinfusionatarateof0.5mg/h.PainatrestandduringmovementwasassessedusingVASscoreat3,24and48hafteradministration,andnon-inferioritytestwasperformed.Totalmorphineoroxycodoneconsumption,requirementforrescueanalgesic,thenumberofunsuccessfullydelivereddose,thenumberofattempts,andthelevelofpatient’ssatisfactionwererecordedwithin48hafteroperation.Theadverseeventswererecordedandlaboratoryexaminations（bloodandurineroutinetest,bloodbiochemicalexamination）wereperformedwithin72hafteradministration.ResultsTherewasnosignificantdifferenceintheVASscoresatrestandduringmovementatdifferenttimepoints,requirementforrescueanalgesic,thenumberofunsuccessfullydelivereddosesandattempts,levelofpatient’ssatisfaction,totalmorphineoroxycodoneconsumption,andadverseeventsbetweenthetwogroups（P>0.05）.Noseriousadverseeventoccurredinthetwogroups.Themostcommonadverseeventwasnausea,followedbyvomiting.Therewasnosignificantdifferenceintheincidenceanddegreeofnauseaandvomitingbetweenthetwogroups（P>0.05）.TheincidencesofnauseaandvomitinginpatientsunderwentorthopedicsurgerieswassignificantlyloweringroupOthaningroupM（P<0.05）.Theincidencesoftheotheradverseeventsandabnormallaboratoryexaminationswererare.95%confidenceintervalofthedifferencebetweenthemeanVASscoresatrestandduringmovementateachtimepointwaswithin15mm（boundaryvaluesofnon-inferioritytesting）inthetwogroups.ConclusionPCIAwithoxycodonehydrochlorideinjectionissafeandeffectiveinreducingpainafterthemajoroperation,andtheanalgesicefficacyissimilartothatofmorphinesulfateinjection,however,thedevelopmentofnauseaandvomitingisreducedwhenPCIAwithoxycodonehydrochlorideinjectionisusedfororthopedicsurgeriesascomparedwiththatwhenmorphinesulfateinjectionisusedandtheratiobetweentheanalgesicefficacyofthetwodrugsiscloseto1:
1.
【Keywords】Oxycodone；Analgesia,patient-controlled；Pain,Postoperative
盐酸羟考酮是从阿片生物碱蒂巴因植物衍生物制成的半合成阿片类药物，属于阿片受体激动药，其药理作用部位主要是中枢神经系统和平滑肌，临床适用于中等程度以上疼痛的镇痛治疗。
由于盐酸羟考酮口服制剂的生物利用度较好，其镇痛效能是吗啡的1.5～2.0倍[]。
而当静脉给药时，吗啡的镇痛效能是羟考酮的1.5倍或者相当[]。
盐酸羟考酮作为镇痛药，已被列入美国药典和欧洲药典。
目前，盐酸羟考酮注射液已经在欧洲、美洲、亚太地区的多个国家注册并上市，用于癌症或手术后引起的中度至重度疼痛的镇痛。
但盐酸羟考酮注射液尚未进入我国使用。
本研究拟评价盐酸羟考酮注射液用于全麻患者大手术后急性疼痛的镇痛有效性和安全性。
研究方法
本研究已经本院医学伦理委员会批准，并与患者及其家属签署知情同意书。
采用前瞻性、随机、盲法、多中心、阳性对照的临床研究方法。
研究中心分别为：
北京大学第一医院、复旦大学中山医院、上海交通大学医学院附属仁济医院、第四军医大学西京医院、北京友谊医院、北京大学临床研究所。
选择择期全麻下腹部手术或骨科手术（术后均有急性疼痛）患者240例，年龄18～64岁、体重40～95kg，性别不限、ASA分级Ⅰ或Ⅱ级。
采用随机数字表法，将患者分为2组（n=120）：
硫酸吗啡注射液组（M组）和盐酸羟考酮注射液组（O组）。
无慢性疼痛且长期使用镇痛药或精神系统药物（阿片类镇痛药、非甾体类抗炎药、镇静药、抗抑郁药）史、无酒精滥用史、肝、肾功能（ALT、AST、BUN、Cr）无严重异常、无高血压[收缩压≥180mmHg（1mmHg=0.133kPa）、舒张压≥110mmHg]病史、无食道返流症、术前24h未使用镇静药、镇吐药和抗瘙痒药物，未妊娠、非哺乳期。
为保证双盲，由不参加临床观察的医务人员用0.9%生理盐水将研究药物稀释至0.5mg/ml，总量100ml，交予临床观察人员供PCIA使用，两种药物的外观一样。
入室后常规监测，建立外周静脉通路。
麻醉诱导前静脉注射东莨菪碱0.3mg、地塞米松10mg。
麻醉诱导：
静脉注射丙泊酚1～2mg/kg、芬太尼0.1～0.2mg、维库溴铵0.1mg/kg或罗库溴铵0.6mg/kg，气管插管或插入喉罩，行机械通气。
麻醉维持：
吸入七氟醚0.8～1.5MAC，间断静脉注射维库溴铵0.05mg/kg、罗库溴铵0.3mg/kg和芬太尼0.1mg/h。
术中不使用椎管阻滞、不吸入氧化亚氮。
术毕前30min停止给予肌松药和芬太尼。
手术结束时，停止吸入七氟醚，静脉注射阿托品1mg和新斯的明2mg拮抗残余肌松效应，待呼吸恢复满意后拔出气管导管或喉罩。
拔管后当患者主诉疼痛时，立即用注射器静脉注射硫酸吗啡注射液（批号：
20081114，青海制药有限公司）或盐酸羟考酮注射液（批号：
9BB，Hamol公司，英国）1mg，必要时间隔5min重复给药，直至患者VAS评分≤40mm，随后开启PCA泵，背景输注速率0.5mg/h，PCA量为硫酸吗啡注射液或盐酸羟考酮注射液1mg/次，锁定时间5min。
疗效评价：
于用药后3、24、48h时记录静态和动态VAS评分，如果PCA不能满足镇痛要求，受试者可要求补救镇痛，肌肉注射哌替啶50mg/次，由受试者向主管医生提出要求，医生决定用药。
除试验参加人员使用哌替啶进行补救镇痛外，病房医生在镇痛期间使用镇痛药物或有辅助镇痛的药物，如：
芬太尼、帕瑞昔布钠、安定等，也视为补救镇痛。
记录术后48h内研究药物总用量、用药后48h内补救镇痛药物使用情况、PCA无效按压次数和总次数、镇痛满意度（很满意、满意、不满意）。
安全性评价：
记录用药后不良事件的发生情况。
在用药后72h内采集1次静脉血5ml行实验室检查，包括：
（1）血常规检查（红细胞、血红蛋白、红细胞压积、血小板、白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸细胞、嗜碱细胞）；
（2）血生化检查（血清钠、血清钾、血清氯、AST、ALT、BUN、Cr），如ALT或AST，BUN或Cr异常，须复查，复查后仍为异常，应确定与研究药物的关系，严重异常者应追踪观察至恢复正常，如ALT或AST增高大于正常水平1.5倍，则认为有临床意义，而BUN或Cr增高即为有临床意义；（3）尿常规检查（pH值、蛋白、葡萄糖、红细胞、白细胞）。
试验病例按完成性质分为3个数据集进行统计分析，
（1）全分析集（FAS）：
指合格入选病例和中途退出病例的集合。
（2）符合方案集（PPS）：
指符合纳入标准、完成治疗方案的病例集合。
（3）安全数据集（SS）：
指至少接受一次研究药物，且有安全性指标记录的病例集合。
主要疗效分析同时在FAS及PPS数据分析集上进行。
非劣效检验显著性水准：
单侧0.025。
非劣效界值：
根据临床经验，O组与M组治疗后VAS评分相对于基线的差值之差非劣效检验界值定为15mm（VAS），O组VAS评分均数与M组VAS评分均数之差的95%可信区间（CI）≤15mm，可认为试验药物的镇痛效果非劣于对照药物。
采用SAS9.2统计学软件进行分析，正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用成组t检验；偏态分布的计量资料以中位数（四分位数间距表示）[M（Q）]表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料比较采用Χ2检验;等级资料比较采用Wilcoxon秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
O组因发生不良事件中途退出研究4例，中途撤销知情同意书1例，拒绝行VAS评分1例。
M组因不良事件中途退出研究6例，不符合纳入标准2例，违背研究方案5例。
O组进入FAS、PPS、SS数据集的病例数分别是120、114、120例；M组进入FAS、PPS、SS数据分析集的病例数分别是118、107、120例。
两组纳入患者均为汉族，血压、呼吸、脉搏、体温、心电图检查、各系统体检相关指标比较差异无统计学意义（P>0.05），一般情况各指标及手术类型构成情况比较差异无统计学意义（P>0.05）。
见表1。
表1两组患者一般情况各指标的比较（FAS数据集）
组别
n
年龄（岁，±s）
性别构成情况（例，男/女）
身高（cm，±s）
体重（kg，±s）
合并症构成情况（例）
手术类型构成情况（例）
ASA分级构成情况（例，Ⅰ/Ⅱ）
有
无
腹部手术
骨科手术
M组
118
51±9
64/54
166±8
64±10
28
90
70
48
47/71
O组
120
51±10
64/56
166±8
65±11
24
96
75
45
54/66
两组各时点静态和动态VAS评分比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
表2两组患者VAS评分的比较（mm，±s，PPS数据集）
组别
n
用药后3h
用药后24h
用药后48h
静态
动态
静态
动态
静态
动态
M组
107
28±20
43±23
22±16
38±19
13±14
29±20
O组
114
32±19
48±23
24±16
40±21
14±14
27±17
用药后3、24和48h时，O组与M组静态和动态VAS评分均数之差的95%CI皆在15mm之内，见表3。
表3用药后各时点静态和动态VAS评分非劣效检验结果（mm，PPS数据集）
项目
用药后3h
用药后24h
用药后48h
静态
动态
静态
动态
静态
动态
统计量
－4.264
－3.617
－5.944
－4.574
－7.425
－6.760
P值
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
95%CI
－1.66～8.87
－2.25～9.92
－1.96～6.49
－2.92～7.87
－2.70～4.72
－6.91～2.98
O组患者均未给予补救镇痛，M组4例患者要求补救镇痛，两组补救镇痛率比较差异无统计学意义（P>0.05）。
见表4。
与哌替啶补救镇痛综合后，在FAS数据集中每组共有6例患者进行了病房医生补救镇痛，在PPS数据集中，O组有6例，M组有3例患者进行了病房医生补救镇痛，但组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。
表4两组患者哌替啶补救镇痛情况的比较[例（%），PPS数据集]
组别
n
用药后3h内
用药后3～24h
用药后24～48h
M组
107
2（1.9%）
1（0.9%）
1（0.9%）
O组
114
0
0
0
两组PCA无效按压次数和总按压次数比较差异无统计学意义（P>0.05）。
见表5。
表5两组患者PCA无效按压次数和总按压次数的比较[次，M（Q），PPS数据集]
组别
n
PCA无效按压次数
PCA总按压次数
M组
107
1（4）
7（15）
O组
114
1（3）
9（18）
两组患者镇痛满意度比较差异无统计学意义（P>0.05），见表6。
表6两组患者镇痛满意度的比较[例（%），PPS数据集]
组别
n
满意
可接受
不满意
M组
107
92（86.0%）
14（13.1%）
1（0.9%）
O组
114
105（92.1%）
7（6.1%）
2（1.8%）
O组和M组镇痛48h结束时的研究药物总用量分别为26±18mg和25±18mg，两组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。
两组不良事件、与研究药物相关不良事件和导致病例脱落的不良事件的发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。
两组均无严重不良事件发生。
见表7。
表7两组患者不良事件发生情况的比较（n=120，SS数据集）
组别
不良事件
与研究药物相关不良事件
导致病例脱落的不良事件
例次（次）
人数（例）
发生率（%）
例次（次）
人数（例）
发生率（%）
例次（次）
人数（例）
发生率（%）
M组
46
29
24.1
38
23
19.2
12
6
5
O组
28
17
14.1
26
16
13.3
7
4
3.3
不良事件中最多见的是恶心，其次为呕吐。
恶心分别占O组和M组不良事件中的46.4%和45.7%，呕吐分别占25.0%和28.3%。
其他种类的不良事件及实验室检查指标异常发生率都很低。
两组恶心和呕吐的发生率及严重程度比较差异无统计学意义（P>0.05），见表8、9。
表8两组患者不良事件发生情况及实验室检查指标异常情况的比较[例（%），n=120，SS数据集]
组别
窦性心动过缓
排尿困难
头晕
体位性头晕
恶心
呕吐
情绪改变
心悸
瘙痒
白细胞升高
BUN升高
谷草转氨酶升高
谷丙转氨酶升高
M组
0
0
0
1（0.8%）
21（17.5%）
13（10.8%）
0
0
1（0.8%）
4（3.3%）
1（0.8）
2（1.7%）
3（2.5%）
O组
1（0.8%）
1（0.8%）
4（3.3%）
0
13（10.8%）
7（5.8%）
1（0.8%）
1（0.8%）
0
0
0
0
0
表9两组患者恶心、呕吐严重程度的比较[例（%），n=120，SS数据集）
组别
恶心程度
呕吐程度
轻度
中度
重度
轻度
中度
重度
M组
5（4.2%）
11（9.2%）
5（4.2%）
2（1.7%）
6（5.0%）
5（4.2%）
O组
2（1.7%）
10（8.3%）
1（0.8%）
0
5（4.2%）
2（1.7%）
腹部手术受试者两组恶心和呕吐的发生率比较，差异无统计学意义（
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