药物临床试验方案设计规范.docx

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药物临床试验方案设计规范

药物临床试验方案设计规范

版本号

1.0

页数

9页

起草人

起草日期

年月日

审核人

审核日期

年月日

批准人

批准日期

年月日

颁布日期

年月日

起效日期

年月日

威海市立医院

药物临床试验机构

药物临床试验方案设计规范

临床试验方案叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。

因此临床试验方案的设计应包含以上内容明确具体描述。

临床试验方案是临床试验的主要文件，应由研究者（Investigator）与申办者（Sponsor）在临床试验开始前共同讨论制定。

方案必须由参加临床试验的主要研究者及申办者签章并注明日期。

临床试验方案必须报伦理委员会审批后方能实施。

临床试验中，若确有需要，可按规定程序对试验方案作修正。

一、目的

建立试验方案设计和制订的标准操作规程，确保试验方案的规范性与可行性。

二、范围

所有由本院牵头或协助参加的新药临床试验。

三、内容

1方案封面

1）方案的首页上方应注明“××药×期临床试验方案”。

2）临床试验的题目。

3）试验方案版本编号、版本日期和CFDA批准临床试验的批准文号。

4）申办者单位名称、临床研究的负责单位、试验方案的设计者、统计分析单位与负责人、方案的制定和修改时间。

2目录

对整个方案标题建立索引目录，以便于研究者查阅。

3方案摘要

内容包括试验研究题目、试验目的、药物的名称、入选标准、病例数、给药方案（药物分组的用法用量、疗程）、有效性评价（主要、次要指标）、安全性评价指标、试验进度安排等。

4缩略语表

对试验方案内容中所涉及到的专业术语的缩略语提取解释。

5试验研究流程图

6研究者、申办者和监查员对本试验声明与签字

7方案正文

1）试验背景

叙述研究药物的研究背景、组成、适应病症、非临床研究中有潜在意义（疗效性和安全性）的新发现、临床试验中与临床试验药物有关的新发现摘要、已知的和潜在的风险和利益描述、国内外临床研究现状；叙述临床试验牵头单位和参加单位；阐明该项试验研究符合法定程序。

2）试验目的

通过临床试验来验证某—事先提出的假设，其次通过本次试验还可得到一些探索性的结论，明确规定本次试验的主要目的和次要目的。

主要目的的主要指标应选择易于量化、客观性强的指标，并在相关领域已有公认的标准和准则，且其主要目的通常是只有一个。

3）申办者

统计申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址。

4）试验设计

a）多中心临床试验：

由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。

由一位主要研究者总负责，并作为各中心间的协调研究者。

保证样本量的均衡性、保证试验数据与结论的科学性、客观性、可靠性；

b）试验设计类型：

为尽可能避免或减少由于各种因素干扰而造成的误差，排除非药物

因素对新药临床评价的影响，新药临床试验必须设置对照组。

Ø平行对照试验：

最常用，是目前应用的随机对照试验设计中最好者。

组间可比性强，各种干扰因素可因随机分配而平衡；结果及结论较可靠，常与随机、盲法结合，具有说服力。

Ø交叉对照试验：

两组受试者在两个不同阶段交替成为对照组或试验组，接受对照措施或试验性措施。

它是随机对照试验的一种特殊形式。

Ø析因设计，成组序贯设计等

c）病例数：

根据试验的类型、主要目标、试验设计、比较类型和统计学原理来确定。

样本含量的确定与以下因素有关，即主要指标的性质（定量指标与定性指标）、临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设、I型和Ⅱ型错误概率等，样本含量的具体计算方法以及计算过程中所需的统计量的估计值应根据预试验或文献资料结果计算，当根据统计公式估计的样本量低于《药物注册管理办法》中所要求的样本含量时，以《药物注册管理办法》为准，确定样本含量的计算方法依据应在试验方案中描述。

d）随机分组：

随机纳入，减少偏倚干扰，排除分配误差，保证可比性。

根据不同试验的要求，可采用随机数字表、计算机随机、配对随机、分层随机、区组随机等。

e）对照药选择

Ø阳性对照：

根据同类（同类药物，相同剂型、相同给药途径者）、公认、可比、择优的原则选择已知有效药物作为阳性对照药；若选国外产品，应为已获准我国审批进口者（合法性、科学性）。

应考虑试验药与对照药在功能与主治上有可比性。

Ø安慰剂对照：

安慰剂是一种模拟药物，其外观、大小、颜色、重量、剂型等都与试验药物一致，但不含有试验药物的有效成分。

设置安慰剂对照的目的是在于克服研究者、受试者等由于心理性因素所形成的偏倚。

安慰剂的使用有一定适应范围，常用于轻症或功能性疾病患者；不用于急、重或器质性疾病患者。

f）盲法的要求和设计：

为排除来自研究者与受试者主观偏倚的影响。

根据设盲程度分为双盲、单盲和非盲法试验。

如条件许可，应采用双盲试验。

Ø单盲法试验：

受试者设盲，研究者不设盲，不能排除研究者主观偏倚的影响。

疗效考核有严格客观指标的某些疾病，可采用单盲法。

Ø双盲法试验（DoubleBlindTrialTechnique）：

受试者、研究者、申办方、数据管理人员、统计分析人员均不知治疗分配程序，即受试者所属组别。

双盲原则应始终贯彻于全试验过程，从随机表产生、编制盲底、药物编码、受试者入组、研究记录和评价、监查、数据处理直至统计分析，均须保持盲态。

要求试验药与对照药形、色、香、味及用法等均完全一致。

Ø规定盲底保存、破盲条件、时间和程序；并应明确系采用两次揭盲法或仅有一次揭盲，发生紧急情况，必须了解该病例的试验用药以便抢救处置时可按规定程序紧急揭盲，同时该编码病例亦中止试验。

5）病例数

根据试验的类型、主要目标、试验设计、比较类型和统计学原理来确定。

样本含量的确定与以下因素有关，即主要指标的性质（定量指标与定性指标）、临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设、I型和Ⅱ型错误概率等，样本含量的具体计算方法以及计算过程中所需的统计量的估计值应根据预试验或文献资料结果计算，当根据统计公式估计的样本量低于《药物注册管理办法》中所要求的样本含量时，以《药物注册管理办法》为准，确定样本含量的计算方法依据应在试验方案中描述。

6）病例选择

a）诊断标准

公认的，疾病现行最新的诊断标准，并排除其类似的疾病。

b）病情程度分级标准

国际上或国内公认、接受的标准，权威机构颁布实施、或全国性学术会议制定的标准确立，其标准原则上应公认、先进、可行。

c）体征量化分级标准

依据国际上或国内公认的或学术会议制定的标准确立。

d）纳入病例标准

Ø列出参加入选本次临床试验合格受试者的标准，包括疾病的诊断标准（尽可能有定量的检测和检验指标的上下限）；

Ø其它相关的标准，如年龄、性别等；

Ø签署知情同意书亦应作为入选的标准。

e）排除标准

影响研究药物疗效和安全性评估的情况，如与入选标准相反的其它治疗、合并疾病和妊娠、哺乳期等；容易造成失访的情况，如受试者工作环境变动等；试验对象不应同时参加超过一个临床试验。

f）退出试验病例标准：

从研究者和受试者两方面考虑。

Ø受试者自行退出试验；

Ø因不良事件尤其是严重不良反应，主要研究者、伦理委员会、申办方、国家或药监局主管部门要求中止临床研究；

Ø因严重不良事件受试者因紧急抢救需紧急揭盲者；

Ø研究违背试验方案，不符合试验入选标准而入组进行试验；应退出试验研究而继续进行试验者；受试者合并禁用药而未给予相应处理和记录；试验药物未随机发放、使用等；

Ø受试者失访；

Ø受试者撤回知情同意书；

Ø其它原因需中止试验者。

g）病例的脱落与处理

Ø在临床试验方案中应明确脱落的定义，同时对脱落病例尽可能的进行随访，跟踪、记录与报告。

Ø当病例脱落后，研究者应尽可能与受试者联系，询问理由，记录最后一次服药时间，完成所有评价项目。

Ø因过敏反应、不良事件、治疗无效而退出试验者，研究者应根据实际情况妥善治疗受试者，以保障受试者的权益。

h）剔除病例标准：

严重违背试验方案，例如受试者入组后未服用任何药物、受试者服用了违禁药物、用药依从差、违反了纳入/排除病例标准等。

7）试验药物

a）试验用药物：

叙述试验药物、对照药物（含安慰剂）、导入期药物（如有）的药物名、剂量规格、剂型、生产单位和批号。

b）药物的包装：

附有标签，内容包括药物的编号、药物的名称、数量、服法、贮存条件、包装规格，并注明“仅供临床研究用”和药物的生产单位和供应单位。

c）服药方法

Ø导入期的处理：

根据试验方案的要求，进行导入期，导入期观察的长短决定于试验的目的、试验的药物和适应病证。

Ø给药途径、剂量、给药次数、疗程及给药时间。

d）禁用药物和慎用药物：

对试验研究过程中禁用药物和慎用药物做出明确规定，但对于危重受试者，应规定明确的退出条件，妥善安排受试者。

e）合并用药：

对试验研究过程中允许使用的药物亦做出相应规定，尤其是在试验研究过程中出现相应的急性症状和体征的处理。

f）合并用药的记录：

临床试验过程中的合并用药，应给予相应的分析和记录，尤其是在出现不良事件时的合并用药情况，应给予及时记录和报告。

8）观察项目

a）一般体检项目：

包括生命体征，人口学、家族史，既往史、合并疾病与治疗史、现用药史与试验研究相关的症状和体征等。

b）诊断性指标。

c）疗效性观察

Ø主要指标针对试验研究的主要目的设置的主要观察指标，一般情况下主要指标应是唯一的，且与药物的功能主治相关联的有效性变量。

Ø次要指标：

为了更加准确地描述药物的性质和作用特点，必要时对次要指标做出规定，可以起到对主要指标进行说明和支持作用。

d）安全性观察：

对一般指征进行系统观察，同时对研究过程中的预期或非预期的不良反应进行观察。

e）观察时点：

包括基线点、访视点、试验终点、随访终点。

f）保证受试者依从性措施：

Ø在试验方案入选标准中可以列出一些有助于提高依从性的条件：

如要求能够按照方案服药或能够吞服片剂的受试者，才能进入试验。

Ø安慰剂导入期：

排除依从性比较低的受试者。

Ø服药记录：

研究者通常会记录每个受试者试验药物的发药量和发药日期，以及这些试验药物的回收数量和日期。

要求受试者每次回访时都要将未用完的药物带回，研究者则对这些归还的药物进行清点和记录。

Ø受试者日志卡：

受试者按照要求记录每日服药情况。

Ø受试者教育：

对禁用药物以及特殊用法用量充分告知受试者。

Ø特定标签标记：

试验药物的标签在药盒上标明服用的时间及方法。

Ø试验药物的包装：

最好按照每次回访所需的量分发药物，而不是一次性将整个治疗期所需药物全部在一个包装内交给受试者，一旦药物意外丢失，就会在很大程度上影响依从性。

9）试验药物管理

a）发放：

数目核对，漏用的药品数目和原因在药物使用记录表进行。

b）试验用药品由专人负责，专柜保管。

c）分发：

药物分发使用情况进行记录并保证药物的贮存和分配。

d）应用后的包装盒一律要全部回收，试验终止后，所有未用药物均应归还申办单位。

10）不良事件的记录与报告

a）不良事件、严重不良事件、不良反应定义，观察、记录与报告。

Ø对试验研究期间出现的不良事件，应将其症状、体征、程度、出现时间、持续时间、处理措施、治疗反应等详尽记录，评价其与试验药物的因果关系。

Ø研究者应对所发生的不良事件给予跟踪处理、随访和记录，并对产生不良事件的原因和与试验药物因果关系进行评估分析，对于严重不良事件，应于24小时内报告国家食品药物监督管理局（CFDA）、申办者和各研究中心。

b）应急信件的拆阅与报告

Ø受试者发生严重不良事件时，需立即查明所需