验证标准管理规程.docx

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验证标准管理规程

文件名称

验证标准管理规程

编制依据

《药品生产质量管理规范》98版

文件编号

SMP-YZ-001

页次

第1页共7页

起草人

审核人

批准人

起草日期

审核日期

批准日期

颁发部门

质量部

分发份数

13份

实施日期

分发部门

质量副总、生产总监、质量部QA、QC、物控部、行政人事部、客服部、生产部、

采购办、设备办、固体车间、水针车间、口服液车间

目的：

规范、指导公司药品生产的厂房、设施、设备、原辅材料、生产工艺、质量控制方法以及其它有关过程的各项验证工作，使本规程所指定的验证目标能按规定的要求进行实施，并达到预期的效果，从而保证药品生产的全过程符合GMP的要求。

范围：

适用于各项验证的实施与管理。

责任人：

公司验证委员会，各验证小组及参加验证的全体人员。

内容：

1．定义：

验证是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。

2．要求：

为了使公司药品生产所涉及到的各项验证工作能顺利进行，必须做到组织落实、职责落实、人员落实，使各项验证工作的结果，确切证明用于药品生产的厂房、设施、设备、原辅材料、生产工艺、质量控制方法以及其它有关过程或系统确实能达到预期的效果。

3．验证组织机构

3.1验证委员会：

为公司负责全面验证工作和再验证的临时机构。

3.1.1组成及人员要求

3.1.1.1验证委员会主任委员：

由公司质量副总担任，负责公司验证的总体安排和实施。

3.1.1.2验证委员会副主任委员：

由公司生产总监担任，协助质量副总开展各项验证工作。

3.1.1.3验证委员会委员：

由质量部经理、物控部经理、生产部经理、车间主任及相关专业技术人员担任。

3.1.1.4验证委员会另设文秘一名，由QA主管担任，办公地点在质量部，负责验证文件及技术资料等文案的汇总，整理及归档管理工作。

3.1.2验证委员会的主要职责：

文件编号：

SMP-YZ-共7页第2页

3.1.2.1负责验证的日常工作；

3.1.2.2年度验证总计划的制订；

3.1.2.3验证方案的制订和修订；

3.1.2.4验证方案的审核与批准；

3.1.2.5验证工作实施的协调与管理；

3.1.2.6验证报告的审定、批准及验证证书的发放；

3.1.2.7验证文档的管理。

3.1.3验证小组

3.1.3.1作为公司验证的临时机构，可根据验证对象及验证周期适时成立。

3.1.3.2由公司验证委员会委任具有相关专业资质的技术人员担任组长，并设2-3名副组长，分别由质量部、生产部等部门负责人担任，成员由部门内具有化学、微生物学、药剂学、设备管理、统计学等技术人员担任，也可吸收生产车间有丰富经验的岗位操作人员参加。

3.1.4验证小组的职责：

3.1.4.1按照验证委员会指定的验证范围起草验证方案；

3.1.4.2按照验证委员会下达的验证计划组织人力，有计划、有步骤地进行验证实施；

3.1.4.3负责对验证结果进行分析、起草验证报告初稿；

3.1.4.4研究解决验证过程中出现的问题。

4．验证范围

4.1验证范围分为五大类，分别为：

4.1.1仪器校验与检验方法验证；

4.1.2公用系统验证；

4.1.3设备验证；

4.1.4清洁验证；

4.1.5工艺验证。

4.2公用系统验证范围分为五类，分别为：

4.2.1洁净厂房与设施的验证；

4.2.2安防系统验证；

4.2.3HVAC（空调净化系统）系统验证；

文件编号：

SMP-YZ-001-共7页第3页

4.2.4制药用水系统验证；

4.2.5压缩空气系统验证。

4.3设备验证分为四个阶段：

4.3.1设计确认；

4.3.2安装确认；

4.3.3运行确认；

4.3.4性能确认。

5．验证的类型及适用条件：

5.1按照产品工艺要求以及设备变更、工艺修订等均需通过验证的规定，把验证类型分为四种，分别是前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。

每类验证有其特定的适用条件，在开展验证工作时，应严格按照验证的分类及其适用条件进行。

5.2前验证

5.2.1前验证定义：

是系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等在正式投入使用前进行的，按照预定验证方案进行的验证。

5.2.2前验证是考察并确认工艺或过程的重现性和可靠性，不是优选工艺条件和优选处方，必须要求进行前验证时，应有比较充份和完整的产品和工艺的开发资料。

5.2.3适用条件：

5.2.3.1一般适用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，单靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。

例如，小容量注射剂产品的灭菌、必须进行前验证，因为药品的无菌不能只靠最终成品的无菌检查结果来判断，必须以物理实验及生物指示剂实验来证实工艺或过程的可靠性和稳定性。

5.2.3.2引入新产品、新设备以及新的生产工艺时应用前验证的方式。

前验证的成功是实现新工艺从研究阶段向生产阶段转移的必要条件，是一个新产品、一项新工艺研究开发的终点，也是交付常规生产的起点。

5.3同步验证

5.3.1同步验证定义：

指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据作为验证文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。

文件编号：

SMP-YZ-共7页第4页

5.3.2同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产，于此既可获得合格产品又可得到验证结果，即“工艺的重现性及可靠性”的证据，从而证实工艺条件的控制达到预计要求。

但由于这种验证方式在一定程度上存在产品质量的风险，因而应结合实际产品和工艺的特点慎重选用。

5.3.3适用条件：

5.3.3.1已设计了完善的取样计划，对生产工艺条件能充分地监控；

5.3.3.2检验方法已经过验证，方法的灵敏度及选择性比较好；

5.3.3.3对所验证的产品或工艺过程已有比较成熟的经验与把握；

5.3.3.4由于同步验证对产品质量风险很大，只适用于非无菌产品的验证。

5.4回顾性验证

5.4.1回顾性验证定义：

指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。

5.4.2当某一生产工艺有较长的生产稳定历史，通过监控已积累了充分的历史数据时，可采用回顾性验证的方式，通过对丰富的历史数据的回顾分析找出工艺控制受控、达到设定标准的文件依据。

5.4.3同步验证、回顾性验证一般用于非无菌产品生产工艺的验证，二者通常可结合使用。

以同步验证为起点，运行一段时间然后转入回顾性验证阶段，经过一定时间的正常生产后，将按验证方案所收集的各种数据进行统计分析，以判断生产工艺的可靠性和稳定性。

5.4.4适用条件：

5.4.4.1至少应有20个连续批号的数据，批次越多，所收集的数据越多，越有助于验证结果的可靠性；

5.4.4.2检验方法应经过验证，检验结果应当定量化以供统计分析；

5.4.4.3批记录应符合GMP的要求，记录中有明确的工艺条件；

5.4.4.4工艺条件及工艺变量已经明确，并始终处于控制状态；

5.4.4.5已确立了合适的中间控制和认可标准；

5.4.4.6现有原料药的杂质已确定；

5.4.4.7其它。

5.5再验证

5.5.1再验证定义：

系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。

5.5.2分类：

根据再验证原因，可以分为三类：

药品监管部门或法规要求的强制性再验证、发生变更时的“改变”性再验证、每隔一段时间进行的“定期”再验证。

5.5.3适用条件：

文件编号：

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5.5.3.1药品监管部门或法规要求的强制性再验证，至少包括下述几种情况：

5.5.3.1.1无菌操作的培养基灌装试验；

5.5.3.1.2计量器具强制检定，包括：

计量标准、用于贸易结算、安全防护、环境监测等方面；

5.5.3.1.3压力容器的检定，如锅炉。

5.5.3.2发生变更时的“改变”性再验证：

实际运行当中，需要对设备、系统、材料、及管理或操作规程作某种变更，有时很小的改变就有可能对产品质量造成相当重要的影响，因此需要进行再验证。

这些改变包括：

5.5.3.2.1原料、辅料、包装材料质量标准的改变；

5.5.3.2.2工艺方法参数的改变或工艺路线的改变；

5.5.3.2.3关键生产设备的改变；

5.5.3.2.4生产处方或批量的改变；

5.5.3.2.5常规检测表明系统存在着影响质量的变迁迹象或趋势分析中发现有系统性偏差。

5.5.3.3每隔一段时间进行的“定期”再验证。

由于有些关键设备和关键工艺或清洁方法对产品的质量和安全性起着决定性的作用，因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。

内容包括：

制水系统、空调净化系统，生产工艺、设备、灭菌设备、压缩空气系统等。

5.5.4再验证周期应根据验证结果确定，计量器具及压力容器按国家规定的校验期校验。

6．验证可接受标准

6.1总要求

6.1.1验证合格标准的建立，必须具备三个基本条件：

现实性、可验证性、安全性。

6.1.1.1现实性：

验证不能超越客观条件的限制，或造成沉重的经济负担，以至无法实施；

6.1.1.2可验证性：

标准是否达到，可以通过检验或者其它手段能够证实；

6.1.1.3安全性：

标准应能保证产品的质量。

6.2遵循原则

6.2.1凡《GMP规范》及药典有明确规定的，验证合格的标准不得低于法规及标准的要求。

6.2.2国内尚无法定标准而医药界已有公认的，可作本企业设定验证标准的参考依据。

6.2.3从全面质量管理体系的观念出发，来设定验证方案及有关标准。

7．验证文件的编号系统

7.1验证文件的组成：

文件编号：

SMP-YZ-共7页第6页

7.1.1验证文件是验证活动的基础和依据，同时也是验证实施的证据。

它包括验证总计划、项目验证计划、验证方案、验证报告、验证证书及其它相关文档或资料。

7.2文件编码要求：

应符合《文件的分类和编码标准管理规程》有关要求。

7.3验证编号给定，由验证委员会委托质量部根据《文件的分类和编码标准管理规程》的编号方法给定,以使验证文件便于识别、控制及追踪，同时可避免使用或发放过时的文件。

8．验证总计划的制定

8.1首次验证前必须由质量部制订《验证总计划》，以确定待验证的对象（验证项目）、验证的范围及时间进度安排，并报验证委员会审核批准。

8.2首次项目验证结束后，以后进行再验证项目，质量部应于每年1月据前次验证确定的再验证周期，编制年度《验证总计划》提交验证委员会审核批准。

8.3验证总计划可以包括但不限于如下内容：

8.3.1验证总计划目的；

8.3.2验证机构及职责；

8.3.3验证范围；

8.3.4验证可接受的标准；

8.3.5验证项目（进度安排、预计完成时限）；

8.3.6验证小组人员组成与验证要求。

8.4《验证总计划》批准后,质量部分发到相关验证小组组长。

9．验证方案的制定：

各验证小组依据《验证总计划》安排起草验证方案；由质量部组织相关专业小组讨论审核；质量部交验证委员会批准实施。

具体可参照《文件的起草、审核、批准、发放及修订标准管理规程》。

10．验证文件培训

10.1各个具体项目验证方案批准后，在具体实施前，应由验证小组组长召集小组成员进行培训，以使方案能被正确理解和执行。

11．验证的实施

11.1做好验证前准备工作，如计量器具、检测仪器的用前校验，实验室用标准品、菌种、试剂、试液的准备，验证用相关的器具、试生产物料的准备，应于验证实施开始前完成，保证验证步骤顺利进行。

11.2参与验证的各职能部门根据《验证总计划》的时间安排，由质量部牵头，制定具体的验证时间进度安排做好衔接工作。

文件编号：

SMP-YZ-共7页第7页

11.3在验证过程中，如需对验证方案进行补充或修改时，应另行起草一个补充方案，说明修改或补充具体内容的理由，并按原审定批准程序进行。

11.4验证报告

11.4.1上述工作完成以后，将结果整理汇总，为以后的验证管理提供新的技术项目参考，验证报告应以一个简要的技术形式汇总验证的结果。

审核要求：

11.4.1.1检查主要的验证试验按设计要求完成；

11.4.1.2检查验证方案在实施过程中有无修改，修改的理由应明确，并有验证委员会主任批准；

11.4.1.3重要试验结果的记录完整；

11.4.1.4验证结果符合设计标准，对偏离标准的结果经调查，有适当的解释并获得批准；

11.4.2验证报告的审批：

验证报告必须由验证方案的会签人进行评估，然后报验证委员会由验证委员会主任最终批准。

经验证委员会主任签署意见之后，同时签发验证证书。

由此整个验证周期完成，已验证的设备系统、工艺及相应的管理软件可交付生产及有关部门使用。

12．验证文件归档管理

12.1验证文件必须包括验证总计划、验证方案、验证报告、验证合格证书等，验证完成后，有关文件的复印件应由质量部交付设备的使用部门作为设备档案（历史文件）的重要组成部分。

原件由质量部汇总后交行政人事部档案室保管。

12.2验证文件应永久保存。