心力衰竭标志物研究新进展全文.docx

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心力衰竭标志物研究新进展全文

2021年心力衰竭标志物研究新进展（全文）

  心力衰竭（HF）是各种心脏疾病的危重表现及晚期阶段。

已经影响全球近2500万患者的健康[1]。

全球心力衰竭每年的发病率与日俱增，危及着数千万患者的身体健康。

无论是发达国家或者发展中国家其患病率都有很大的比重。

我国心血管疾病的发病率也不容乐观，心力衰竭也已成为我国心血管领域的重要公共卫生问题。

在我国，根据2003年的流行病学调查提示，我国35~74岁成人这一年龄层，心力衰竭的患病率为0.9％[2]。

随着我国人口老龄化进程加快，高血压、冠心病等慢性疾病的发病率日益增高，导致我国心衰患病率升高趋势呈持续性进展，同样有着较高的再住院率及死亡率。

现阶段心力衰竭的诊断和分层主要依靠临床表现、血浆生物标志物（以脑钠肽为主）和心脏超声，其中血浆生物标志物具有更大的潜在价值。

近年研究提示，生物学标志物如中性粒细胞与淋巴细胞比值、小分子核糖核酸、脂联素、P2X7嘌呤受体、IL－6、生长分化因子－15、可溶性ST2、半乳糖凝集素3等均与心力衰竭的发生发展、预后密切相关，对心力衰竭的早期诊断、治疗及预后评估有重要意义。

因此本文即对心力衰竭标志物的研究进展进行综述。

一、心肌牵张标志物

（一）BNP及NT－proBNP

  发生心力衰竭时，心室肌细胞分泌的BNP水平随心室壁压力增加和神经内分泌的激活而变化，并对心室充盈压具有负反馈调节作用，其升高程度和心衰的严重程度呈正相关。

血清BNP水平可以提供预后信息。

迄今为止，有研究已经报道了BNP在心衰诊断和预后判断中的价值[3]。

Sonoda[4]认为BNP被作为一种被证实的诊断标记物，可以用在充血性心力衰竭危险分层、预后以及治疗，且对BNP浓度的动态监测可能有利于进一步的危险分层。

但是BNP的连续监测是否对心衰患者的健康管理有利，仍旧存在争议。

NT－proBNP是由于心室负荷过重引起心室肌细胞受牵张时pre－proBNP增多，其可以水解成pro－BNP，再经corin水解成为NT－proBNP，NT－proBNP是含32个氨基酸的具有生物活性的片段。

2013年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）指南提出，NT－proBNP可作为诊断和判断慢性心脏衰竭预后的I类标准和指导循证治疗的IIa级指标[5]。

2017年指南对此未做出改动。

KeiichiiHirono等[6]等研究表明，NT－proBNP相对于BNP在体外环境更稳定，半衰期更长，因此NT－proBNP被认为在评价心脏衰竭时比BNP更有价值。

但无论是BNP还是NT－proBNP浓度都受肾功能影响，随着肾小球滤过率的下降而升高。

且随着年龄的增加而增加，人体质量指数（BMI）对于二者也有一定的影响，BMI增加导致二者浓度下降；由于BNP及NT－proBNP受多种因素影响，所以仍需不断探索新的心衰检测指标及方法。

二、心肌纤维化和重构标志物

（一）sST2

  肿瘤发生抑制蛋白（suppressionoftumorigenicity－2，sST2）是白细胞介素（interleukin，IL）1受体家族中的成员，以不溶性和可溶性两种形式存在，表达于心肌细胞中，反映了心室壁应力，且与炎症和免疫反应有关。

可溶性sST2在心肌细胞受到机械应力时产生，ST2和IL－33以配体和受体结合的形式发挥作用，其通过激活核因子γB通路，起到抗心肌纤维化、防止心肌细胞肥大、减少心肌细胞凋亡、改善心功能的作用[7]。

Luo[8]等研究结果显示ST2可用于心力衰竭的辅助诊断，可作为心力衰竭危险分层和判断预后的依据。

Broch[9]等研究发现sST2与心律失常发生存在联系，ST2与sST2是右心室重构的潜在标志物，可能在预测心脏手术患者的短期和长期死亡率方面发挥某种作用。

sST2不受年龄、肾功能、体质指数、利钠肽、心房颤动病因等影响，在检测右心衰竭方面可能比利钠肽等更加特异，应在围手术期进行研究。

但是ST2虽然有着上述优势，却因在HF的诊断价值不高而在临床应用受限。

（二）半乳糖凝集素3（Galectin－3）

  半乳糖凝集素3（Galectin－3）在人体多种细胞及组织中均有分布，例如上皮细胞，纤维母细胞、软骨细胞、内皮细胞、巨噬细胞及中性粒细胞、肥大细胞等等。

其通过糖识别结构域（CRD）与细胞外基质、细胞膜分子和细胞内糖蛋白相互作用，发挥重要生物学效应。

McCullough等发现无论临床症状、体征及实验室检查结果如何，Galectin－3血浆浓度＞25.9能够预测患者心衰进展更快，对急性心力衰竭的预后评估及治疗方案有重要作用。

其作用机制有以下三点：

1、Galectin－3是一种促炎症因子，在急性炎症反应中可刺激中性粒细胞的激活和黏附，在慢性反应中，可刺激单核巨噬细胞及纤维细胞的活化；2、诱导细胞外基质的成纤维细胞增殖和I型胶原蛋白沉积，致心肌纤维化引起心室重构；3、Galectin－3可通过减少心脏中的过氧化物还原酶－4，调节机体抗氧化能力，导致氧化应激介质增加，导致心肌损伤。

Grupper[10]等发现心力衰竭患者在心脏移植后血浆Gal－3水平并未下降，表明肺纤维化、肥胖、肾功能不全等非心脏疾病可能是这些患者血浆Gal－3升高的主要原因。

心脏康复可能会有利于降低慢性心力衰竭患者的Gal－3水平。

目前，Galectin－3已经成为欧洲和美国心力衰竭患者近期预后临床诊断和评估的重要工具。

此外，由于其与心肌纤维化及心室重构有关，所以它不仅可以作为“见证者”，也可以为心衰治疗靶点提供一个新方向[11]。

  （三）人附睾蛋白（humanepididymitisprotein4，HE4）

  人附睾蛋白（humanepididymitisprotein4，HE4）HE4是乳清酸性蛋白家族的一员，是存在于人类附睾上皮细胞中的一种与精子成熟相关的分泌性糖蛋白。

Piek[12]等研究表明HE4水平与心力衰竭的严重程度相关，并且在多因素多变量模型中可以作为预测预后的因素之一。

DeBoer[13]等实验得出HE4水平在心力衰竭失代偿期升高，当心力衰竭症状缓解后，HE4水平下降，因此HE4水平有可能成为监测心力衰竭治疗效果的评价指标之一，HE4水平较高的患者有明显不良临床表现，这类患者往往年龄较大，心功能分级较高，有更多并发症。

并且其研究还得出HE4水平与心衰患者的病死率、再住院率均有关联[13]。

HE4在纤维化过程中发挥着重要作用，在未来有可能成为治疗心肌纤维化的新靶点。

三、心肌损伤类生物标志物

（一）高敏肌钙蛋白（hsTn）

  高敏肌钙蛋白（hsTn），虽说心肌肌钙蛋白一般应用于心肌梗死的诊断，但是心力衰竭患者也可以检测到hsTn水平明显升高，hsTn水平可以量化心肌细胞损伤，与心力衰竭患者的预后有着密不可分的关联[14]。

有研究表明，肌钙蛋白在慢性低级别心肌缺血、坏死、凋亡和自噬过程中会缓慢释放[15]。

慢性心力衰竭患者即使无明显心肌缺血，也存在持续性心肌损伤，故血浆肌钙蛋白水平升高与心力衰竭的严重程度和进展相关。

肌钙蛋白I与BNP联合应用敏感性更高。

有研究表明急性失代偿心力衰竭患者入院时，有6.2％的患者是hsTn阳性（其中包含肌钙蛋白I或T），hsTn阳性是hsTn阴性的2.5倍[16]。

因为死亡心肌细胞不会再生，所以hsTn可作为心力衰竭患者纤维化的血浆生物标志物。

虽然hsTn对诊断心力衰竭的价值不大，但是其浓度的变化与心力衰竭的进程和心力衰竭的最终结局息息相关，并且与失代偿心力衰竭患者的病死率及再入院率有关。

（二）心脏脂肪酸结合蛋白（heartfattyacid－bindingprotein，H－FABP）

  心脏脂肪酸结合蛋白（heartfattyacid－bindingprotein，H－FABP）是一种分子量较低（14X103－15X103）且存在于细胞之中的可溶性非酶促蛋白质，参与脂质的转运和储存、信号转导、氧化和转录调控。

H－FABP与心肌损伤有良好的相关性，因其体积小，在心肌细胞损伤后可迅速出现在血液及尿液中，对心肌损伤的诊断有很强的特异性[17]。

Zhuang[18]等发现，在缺血或者缺氧的条件下H－FABP的表达上调。

H－FABP通过减少细胞内的钙离子水平，直接加强心肌收缩，减少兴奋－收缩偶联，损伤心肌和增加细胞外H－FABP水平等过程参与心力衰竭的恶心循环[19]。

晚期心衰患者血清H－FABP增加已经被证实，因此有学者指出，H－FABP可以被用作为心肌细胞损伤与慢性心衰预后的标志物。

然而需要指出的是，大样本实验研究（2099例）显示年龄、性别、肥胖和肾功能等对H－FABP有一定影响[20]。

所以在评判H－FABP的参考价值时，应注意这些因素的影响。

四、炎症类生物标志物

（一）生长分化因子－15（GDF－15）

  GDF－15是一种应激反应细胞因子，是转化生长因子（TGF）－β分泌成员，GDF－15通常仅在少数组织中表达，例如胎盘和中枢神经系统；在生理条件下，GDF－15在心脏中几乎不表达或低表达，但在心肌承受的负荷过大、心肌缺氧等应激情况下，其表达增加[21]。

因此也有望成为心脏重塑的标志物。

Baggen[22]等研究表明，血浆中GDF－15可作为心脏疾病独立的生物学标志物。

  已有相关研究表明，在扩张型心肌病所致的心力衰竭患者中，GDF－15与NYHA分级、NT－proBNP和运动能力有关，这也提示该标志物对心力衰竭有诊断价值和潜在的预后价值。

上海华山医院近期研究也表明GDF－15与NT－proBNP呈明显的正相关。

也提出在检测冠状动脉病变所致的心衰时的价值比NT－proBNP大，这也提示着GDF－15在冠脉所致的心衰方面有一定的优势。

李三喜[23]等研究结果提示GDF－15也可作为病情严重程度和危险分层的预测指标。

（二）白细胞介素－6（interleukin－6，IL－6）

  炎症反应是心力衰竭发生发展的一个重要过程，有导致心室重构和负性肌力的作用，炎症系统的过度活化和炎症因子的过度释放能够加速慢性心力衰竭的发展过程。

白细胞介素－6（interleukin－6，IL－6）由IL－6基因编码，巨噬细胞和T细胞在感染和创伤时分泌，主要通过影响心脏收缩期及舒张期的心室功能参与心力衰竭的发展[24]。

IL－6在慢性心衰患者体内活化，导致左心室容积和压力增高、加重心脏损害；另外，IL－6可刺激中性粒细胞基质中氧自由基的过度合成和释放，加重病情[25]。

  Brout等研究[26]是采取多因素回归分析，将201名NYHAII~III级患者纳入研究，并进行为期长达761天的随访，结局事件为心衰相关性死亡或因心衰而住院，发现事件发生率与超敏C反应蛋白和IL－6相关，但经过COX多变量分析后，发现仅IL－6为独立事件预测因子。

这也提示IL－6在慢性稳定性心衰预测方面优于超敏C反应蛋白。

但由于该指标也受性别、年龄等多种因素影响，因此应结合其他特异性标志物来排除其他原因对IL－6水平的影响。

通过阻断IL－6受体来限制IL－6对心脏的损害，可以改善心功能。

该方法已经成为治疗心力衰竭的新靶点。

  （三）嘌呤能离子通道型受体7（P2X7嘌呤受体7）

  P2X7受体是在免疫细胞身上表达，也存在于心肌细胞及血管内皮细胞中，P2X7受体激活触发了炎症、自身免疫反应及代谢反应的发生，其激活与免疫反应有关[27]，也可能与心功能不全有关。

  有研究表明P2X7受体在扩张性心肌病中发挥重要作用。

其作用机制主要有以下这几方面：

第一、P2X7受体的复制可减少扩心病肌肉乙酰胆碱受体亚型M2（M2AChR），通过调节IL－1β和IL－17来调节自身免疫应答，加剧自身免疫反应的发生发展[28]。

第二、P2X7受体的产生受阻可缓解扩张型心肌病的发展。

P2X7受体拮抗剂通过抑制心肌收缩而抑制自身免疫性心肌炎的CD4+T和巨噬细胞浸润[29]；降低IL－1β的mRNA表达，导致其抑制炎症反应[28]。

五、其它新型心衰生物标志物

  除了以上提到的心衰生物标志物，还有很多近期相关研究提出的标志物，例如血浆五聚素3（PTX3）、血浆中区肾上腺髓质素（MRproADM）、醛固酮、内源基因编码核糖核酸（miRNA）、间质性胶原酶（MMP）、胰岛素样生长因子结合蛋白－7（IGFBP－7）、APN、CXCL－16、SDF－1等等，这些标志物也将为心衰的诊断及预后判断等提供新方向。

六、小结

  生物标志物是评估心血管疾病的一个重要组成部分，然而目前只有很少的一部分进入了临床应用。

目前关于心力衰竭的生物学标志物越来越多。

生物标志物虽然在预测风险和预后方面的应用比在诊断方面更为复杂，但在实施生物标志物测量及个性化心血管药物的发展也发挥越来越重要的作用。

我国心衰指南也提出联合使用多种生物标志物可能是未来的发展方向。

相信在不久的将来，随着对HF生物标志物的深入研究，将会协助临床医生对其有进一步认识，为HF的诊断、预测和判断预后方面开辟新的思路。