肿瘤免疫细胞治疗平台及CART技术的建立临床重点项目计划书.docx
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肿瘤免疫细胞治疗平台及CART技术的建立临床重点项目计划书
临床学科重点项目计划书
项目名称：
肿瘤免疫细胞治疗平台及CAR-T技术的建立
资助金额：
万元
科室（单位）：
血液科
项目负责人：
项目负责人联系电话：
项目负责人手机：
项目负责人电子信箱：
执行年限:
年1月1日~年12月31日
一、项目组人员情况
序号
姓名
职称
出生日期
学位
1
主任医师
博士
2
教授/主任医师
博士
3
研究员
博士
4
主治医师
硕士
5
助理研究员
博士
6
助理研究员
博士
7
助理研究员
硕士
8
主治医师
学士
9
主治医师
博士
10
主治医师
硕士
11
主治医师
硕士
12
主治医师
学士
13
主任医师
学士
14
主治医师
博士
15
助理研究员
博士
16
主治医师
博士
17
住院医师
博士
二、项目简介
近年来淋巴瘤的发病率逐年上升，已超过所有血液恶性肿瘤的总和，占恶性血液病之首。
淋巴瘤已成为一个威胁国民健康的重要病种，其类型较多、异质性较强，侵袭性亦不同。
随着化疗体系的完善和靶向新药的应用，淋巴瘤的疗效显著提高，已达到60%以上，但其中有部分患者仍会耐药或复发，成为目前治疗的难点和重点。
免疫细胞治疗是肿瘤生物治疗中重要的发展方向。
自体免疫细胞治疗技术是指从自体外周血中分离的单个核细胞经过体外激活和扩增，达到一定数量后回输患者体内，以发挥其直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞的作用，调节机体免疫功能的作用。
嵌合抗原受体修饰T细胞（ChimericantigenreceptorT-cell,CAR-T）技术是一种革命性的治疗血液系统恶性肿瘤的免疫细胞治疗方法，该技术将抗体对肿瘤抗原的高亲和性与T淋巴细胞的杀伤功能相结合，使其具有特异性识别并杀伤肿瘤细胞的能力。
CAR-T细胞技术已成功应用于难治复发白血病的治疗，美国的临床研究显示对很大一部分B淋巴细胞复发难治的白血病患者可以起到很好的疗效，是肿瘤治疗领域的革命，本研究组也在2例难治复发B细胞淋巴瘤患者中应用了CAR-T治疗，取得了较好疗效。
该治疗策略临床风险较小，对患者疗效较好，可延长患者无病生存时间、降低患者复发率，明显改善患者的生活质量。
与传统的化疗比较，该疗法对患者毒副作用小，患者易于接受。
近年国际血液、肿瘤界免疫治疗相关研究非常活跃，但CAR-T技术仍在探索中，国际仅部分肿瘤中心在进行临床试验，尚未普遍开展，我国在这方面刚刚起步，且在淋巴瘤治疗中尚未见报道。
如果我们能够抓住这一契机，开展CAR-T治疗，将可明显改善难治、复发淋巴瘤患者的治疗效果，使更多的患者从中受益，并可使我院的淋巴瘤免疫治疗居国内领先地位，提高医院及科室声誉和经济效益。
报告正文
三、立项依据
目前淋巴瘤的发病率在所有恶性血液病中居首位，近年来我国淋巴瘤的发病率也逐年上升。
由于淋巴瘤现在已成为可以治愈的肿瘤，60%以上患者经规范化治疗可长期生存，但本病类型较多、异质性较强，侵袭性亦不同，难治、复发疾病的治疗仍是临床医师面临的难题：
针对其不同分类、分期及预后因素，探索新的、规范化的诊疗方案对患者具有重要意义。
与发达国家比较，我国T细胞淋巴瘤、高恶性淋巴瘤、侵袭性淋巴瘤及结外非霍奇金淋巴瘤的发病率高，因此我国淋巴瘤预后不良的亚型较多，临床表现为难治性及侵袭性临床过程，预后较差。
常规化疗近期疗效尚可，但远期生存率低，预后不良，需进一步研究患者的预后相关因素，并探索新的治疗策略。
免疫细胞治疗因其是只针对肿瘤细胞进行的特异性治疗，对正常组织损伤较小，逐渐成为一种全新的有希望的治疗模式。
目前针对淋巴瘤的免疫治疗有了很多进展和突破，近几十年人们一直尝试采用免疫学方法治疗肿瘤，如输注异基因淋巴细胞（donorlymphocyteinfusion，DLI）及输注树突状细胞（Dentriticcell）疫苗。
树突状细胞疫苗用于肿瘤免疫治疗包括如肽、蛋白、肿瘤细胞及提取物的体外致敏，肿瘤相关抗原（TAA）、RNA或细胞因子的基因转移，与肿瘤细胞形成融合细胞等。
目前，细胞免疫治疗己经成为肿瘤生物治疗中重要的发展方向，包括淋巴因子激活杀伤细胞（LAK）、浸润肿瘤淋巴细胞（TIL）、CD3单抗激活的杀伤细胞（CD3AK）和细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokineinducedkiller,CIK）等。
同时针对乙肝病毒、EBV的免疫细胞治疗也在临床取得了一定疗效。
嵌合抗原受体修饰T细胞（chimericantigenreceptorTcell,CAR-T）是近年来受体迅速发展的肿瘤过继免疫治疗新手段，是将识别肿瘤相关抗原的单链抗体（scFv）和T细胞受体TCR复合体的CD3ξ胞内激活结构域结合为一体，即将抗体对肿瘤抗原的高亲和性与T淋巴细胞的杀伤功能相结合，使其具有特异性识别并杀伤肿瘤细胞的能力，同时也可以刺激体内T细胞增殖。
CAR-T技术自提出后至目前共有3代，第1代CAR-T不包括修饰因素，治疗效果不太理想，之后的学者在细胞的胞内区增加了1-2个共刺激信号结构域，根据修饰分子的多少及类型分为第2代和第3代CAR-T,第一个共刺激信号为CD28或4-1BB，第2个共刺激信号可能有：
CD27，CD28，4-1BB,ICOS或OX40等。
自体T细胞可以通过基因修饰后逆转录病毒或慢病毒载体转导技术来长期表达CARs，因此CAR-T治疗可能实现对疾病的长期控制，患者体内可在几年内均检测到CAR-T细胞，但是，靶向治疗的毒副反应及转染的风险还需得到进一步关注。
如同任何基因表达治疗方法，CART表达框架在人体染色体基因组的随机插入，仍存在着对重要功能基因的不确定影响（如增强、阻断、突变、癌变等），故其潜在的临床应用安全性和副作用仍然是阻碍这一方法未来广泛普及的障碍。
表达框架的安全精确定点插入，是解决这一问题的关键。
2011年美国Dr.June研究小组在《新英格兰医学杂志》上发表了应用CART细胞成功治疗慢性淋巴细胞白血病（chroniclymphocyticleukemia,CLL）的临床研究报告，这项工作中他们尝试治疗了3例复发难治的成年白血病患者，其中2例完全缓解并保持至今。
2013年12月，美国血液学年会新闻发布会报道全美共治疗了59例复发难治白血病患者，其中24名获得了完全缓解。
2014年10月，Dr.June报告了最新治疗的30例复发难治白血病患者中有27例达到完全缓解，完全缓解率达90%。
CART技术独特的作用机制和惊人的治疗效果使人们切实地领悟到基因工程修饰的T细胞方法―CAR-T细胞治疗方法，将成为未来免疫细胞治疗诸多方法中威力最强、前景最好的方法，是肿瘤治疗领域的一次革命。
血液科在医院的大力支持下，较早开展了血液肿瘤及部分实体瘤的细胞治疗，前期已有成熟的DC+CIK细胞治疗经验，而且已经在2例难治复发弥漫大B细胞淋巴瘤患者中应用了CAR-T治疗技术，患者均取得了较好疗效，并无较重毒副反应，也显示该技术具有一定的临床推广应用前景。
CAR-T细胞治疗的毒副反应主要来自成指数增殖的T细胞，但这也是CAR-T细胞发挥效应所必需的，因此还需平衡风险及收益。
细胞因子释放综合征（CRS）是常见且最突出的毒副反应，是由细胞因子激增所致的炎症过程，包括流感样症状、血管渗漏和多器官功能衰竭所致的低血压等。
研究表明，患者不论肿瘤负荷高低均会出现程度不等的CRS表现，目前较高的肿瘤负荷是唯一明确的预测严重CRS的指标，较CRP而言，细胞因子水平可能是更好的标记物，但还需要更多的临床数据来验证。
目前我科已经开展了患者的免疫功能全套检测，可以对患者的免疫细胞及细胞因子进行治疗前后的监测，在预防CRS中具有重要的临床意义。
因此，本课题拟依托我院的临床干细胞中心，进行如下工作：
1、建立免疫细胞治疗平台，规范血液科免疫细胞治疗流程；2、建立常规CIK、DC+CIK、EBV-CIK等细胞治疗及细胞培养标准操作流程；3、新技术的探索：
选择难治复发B细胞淋巴瘤患者，评估其一般情况及免疫功能，并对患者进行CAR-T免疫细胞治疗，治疗后监测其免疫功能，并对患者进行随访及评估，以期评价CAR-T免疫细胞治疗的有效性及安全性。
四、项目的研究目标、研究内容、以及拟解决的关键问题
（一）研究目标
1.建立细胞治疗平台，规范治疗流程
2.建立临床级CAR-T制备技术平台
3.新一代CAR-T技术的应用
（二）研究内容
1.免疫细胞治疗技术
1）细胞毒性T淋巴细胞（CTL）+/-树突状细胞（DC）免疫细胞治疗：
血细胞分离机分离患者外周淋巴细胞50-70ml，离心后在我院GMP实验室培养CTL及DC细胞，分2-3次回输至患者体内。
2）过继性NK免疫细胞治疗：
血细胞分离机分离患者外周淋巴细胞50-70ml，离心后在我院GMP实验室培养NK细胞，分2-3次回输至患者体内。
2.建立标准化管理体系
1）GMP实验室标准化操作流程的建立
2）完善细胞培养的SOP保证标准化生产
3）人员培训：
临床医师及实验室工作人员的培训
3.质量控制
1）细胞数量、成分、活性的质量控制
2）微生物及病原体的控制
4.建立临床级CAR-T细胞制备技术平台
1）筛选CD19+淋巴瘤患者
2）进行10-20例CAR-T细胞治疗
5.进行CRISPR联合CAR-T技术的基础研究：
常规CAR-T方案基因插入具有随意性，而应用CRISPR技术可以做到精确定点插入目的基因。
（三）拟解决的关键问题
1、选择难治复发B细胞淋巴瘤患者，进行第三代CAR-T免疫细胞治疗；
2、在CAR-T免疫细胞治疗前后检测患者各种免疫细胞及细胞因子，并评价这些指标在预测细胞因子风暴（CRS）严重程度中的作用；
3、建立常规CTL、DC+CTL等细胞治疗及细胞培养标准操作流程；
建立我院免疫细胞治疗平台，规范血液科免疫细胞治疗流程。
五、拟采取的研究方案及可行性分析。
研究方案
本研究拟进行10-20例复发难治白血病病人的自体19CART细胞治疗。
患者签署知情同意书，筛选合格后注册登记入组，采用细胞治疗联合化疗方法治疗。
通过观察细胞治疗后的副作用，评估19CART治疗方案的安全性；与病人自身过去标准方案治疗的结果比较，定期随访评估19CART治疗方案的有效性和可行性。
（一）入选标准：
1）符合以下条件的CD19阳性的白血病患者：
①符合以下条件的ALL患者：
不适合异体干细胞移植条件或由于条件限制放弃异体干细胞移植的。
②符合以下条件的CLL患者:
I先前至少经过2次化疗方案（不包括单药的利妥昔单抗）治疗的；
II最后一次化疗与疾病进展间隔不足1年的；
III不适合异体干细胞移植条件或由于条件限制放弃移植异体干细胞移植的。
2）年龄18-60岁；
3）预计生存期3个月至2年；
4）自体移植患者，无论其之前经过怎样的治疗，复发后都是符合条件的；
5）育龄妇女在给药开始前尿妊娠试验阴性，并同意在试验期间直至最后一次随访采取有效的避孕措施者；
6）自愿参加本实验并签署知情同意书者。
（二）排除标准：
具备下述排除标准中任何一项的患者不能入选本试验：
1）具有癫痫病史或其他中枢神经系统疾病者；
2）具有移植物抗宿主反应，需要使用免疫抑制剂者；
3）既往有QT期间延长或严重心脏疾病者；
4）怀孕或哺乳期妇女（本疗法对未出生的孩子的安全性尚未知）；
5）未治愈的有活动性感染者：
6）活动性乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染者；
7）参加治疗前2周内合并使用全身性类固醇药物者（最近或目前正在使用吸入类固醇的除外）；
8）之前使用过任何基因治疗产品者；
9）T细胞被复制缺陷型慢病毒转导的效率低于30%，或应答CD3/CD28共刺激信号时扩增能力不足（<5倍）者；
10）肌酸酐>2.5mg/dl或ALT/AST>3倍正常量或胆红素>2.0mg/dl者；
11）患有其他未被控制的疾病，研究者认为不适合加入者；
12）艾滋病病毒感染者；
13）CNS中枢神经系统受累的白血病患者；
14）研究者认为可能增加受试者危险性或干扰试验结果的任何情况。
（三）剔除标准：
受试者符合以下任何一项标准的，将提前退出试验：
1.受试者要求退出试验；
2.严重违背方案；
3.发生不良事件，研究者判断需要终止试验的情况，包括：
NCICTC>3级症状；
细胞输注24周内的任何时间发生可能、很可能或确定与本研究有关的实验室毒性和临床事件，包括但不限于输注毒性和任何可能与19CART细胞有关的任何毒性，如发烧、皮疹、中性粒细胞减少，血小板减少，骨髓再生障碍性贫血，肝功能异常、肺浸润或其他肺毒性等；
4.受试者怀孕；
5.从受试者采集的T细胞数量不足以制备满足标准的19CART细胞的；
6.受试者新发继发恶性肿瘤。
（四）治疗方案
1．细胞治疗前的化疗方案：
化疗在细胞输注前-4~-1天进行，以保障19CART细胞能够在化疗结束1~2天后输注。
化疗的目的是减少淋巴细胞数量，以促进19CRAT细胞的移植和稳定的扩增。
化疗也是为了减小肿瘤负荷。
CART细胞治疗后发生细胞因子释放综合征（CRS）的概率和严重程度与肿瘤细胞负荷呈正相关。
化疗药物可将肿瘤细胞数目降低，从而降低细胞因子释放综合征发生的概率和严重程度。
减瘤化疗是可选方案，不是本研究方案的必须部分，可以根据肿瘤医生的建议做出选择。
化疗的选择将取决于患者病情和既往的治疗。
根据美国临床研究报道的成熟方案设计化疗方案如下：
输注前第4，3，2天：
连续3天静脉注射福达华（fludarabine），注射剂量为25~30mg/m2/day；
输注前第2天:
同时静脉注射环磷酰胺（cyclophosphamide），注射剂量为900mg/m2/day；
2．病人CART细胞回输方案：
根据美国已有的文献报道，CAR修饰的T细胞回输量为1x105~1x107细胞/公斤体重。
本研究参照此范围，并根据收集到的病人T细胞数量来酌情制定回输方案。
输注剂量：
1x105~1x107细胞/公斤体重输注形式：
采用分次输注。
第一次输注过程分3天进行。
第0天按照输注剂量的10%将CART细胞经静脉缓慢输注入病人体内，输注过程约持续30分钟。
第1天按照输注剂量的30%，第2天按照输注剂量的60%进行输注；
输注后严密监控病人是否有临床并发病症，对于有足够的19CART细胞可用且无临床并发症的患者可于第11天酌情进行第二次静脉输注。
3．细胞因子释放综合征（CRS）应对策略
根据美国临床试验的文献发现，由于19CART细胞杀灭肿瘤细胞的效率非常高，大量的细胞因子会在短时间内被释放到血液中，病人在19CART细胞回输后的第7~14天可能发生细胞因子释放综合征（CRS），即所谓的“细胞因子风暴”。
19CART细胞治疗后发生细胞因子风暴的概率和严重程度与肿瘤负荷正相关。
细胞因子风暴的直接临床表现为发热。
我们拟采用在美国同类临床研究中被证明有效的抗白介素-6R抗体
Tociluzumab（8mg/kg）来控制细胞因子释放综合征（CRS），同时酌情结合糖皮质类激素来配合治疗。
4．B细胞耗竭的应对方案
由于正常B细胞也具有CD19抗原，所以19CART细胞攻击CD19阳性的肿瘤细胞时会同时攻击CD19阳性的正常B细胞，可能使B细胞耗竭而发生低丙球蛋白血症。
对于低丙球蛋白血症的案例，在临床上受试者按照临床剂量准则给予静脉免疫球蛋白（IVIG）治疗，以恢复正常血清免疫球蛋白水平。
5．不受控制的T细胞扩增应对方案
19CART细胞的扩增可能不受正常的体内正常的平衡机制控制。
美国临床前研究表明，19CART细胞的增殖只对生理信号或针对CD19有反应。
本研究中T细胞可能对肿瘤细胞或正常B细胞产生的信号有反应而增殖。
这可能是有益的也可能是有害的，取决于T细胞增殖的程度。
以往的试验表明，T细胞克隆数占主导地位与肿瘤细胞的减少有关。
如果受试者发生T细胞过度增殖的情况，可以使用糖皮质激素予以干预。
（五）观察项目与时点、试验流程
1．安全性观察项目
根据国家卫生部药政局制定的《新药临床及临床前研究指导原则》中的毒性分级标准和可能出现的副作用进行各项指标的记录：
①、体格检查；
②、一般情况：
心率、心律、呼吸、血压、体温；
③、实验室检查：
血常规、尿常规、便常规、凝血功能、血生化、心电图、其他实验室检查（乙肝表抗、胸透、B超）；
④、不良反应观测（NCI-CTC3.0标准）。
2．疗效性观测项目
主要相关症状与体征；瘤体变化观测（影像学）；相关理化检查（肿瘤标志物、免疫功能）；道常驻菌指标；体重变化观测；行为状况观测（卡氏评分、生活质量评分）。
3．时点
1）受试者在回输后第1个月，按照每周一次、连续三周接受体检及不良反应记录存档。
体检包括：
成像，MRD评估，骨髓穿刺，活检和/或淋巴结活检，抽血进行血清中细胞因子水平检测，化学检测，以及19CART细胞存有量的实验室检测。
2）受试者在回输后第2~6个月，按照每月一次进行评估。
3）受试者在回输后0.5~2年内，按照每3个月一次进行评估。
4）受试者在回输后的3~5年内，按照每年一次进行评估。
（六）疗效评定标准
根据以上观测结果，进行疗效判定：
1以肿瘤细胞比例变化作为疗效的主要标准（治愈情况）；
2临床症状改善情况；
3治后生存期（生存率）；
4肿瘤无进展时间；
5生活质量评价；
6免疫功能评价；
7毒性反应（不良反应）评价。
（七）统计方法：
1、患者入组及分析人群描述
描述入组人数，全分析集、符合方案集和安全集人数及其剔除人数，描述试验病例脱落情况。
2、基线数据统计描述和分析
描述治疗前各种医学检查指标基本情况。
对分类数据，计算各类例数及比例。
3、安全性分析
安全评估指标包含所有的不良反应，严重不良反应，血液学及生化学资料等所有的毒性评估根据NCI一般毒性标准4.0版分级。
停止后30天内PD死亡的不需要报，PD死亡的或PD住院的不需要报。
4、疗效分析
受试者接收19CART细胞输注后随访时或受试者需要替代治疗时，医生判定疗效和评估病情的依据包括：
症状体征、血常规、血清生化、外周血涂片检查、骨髓涂片检查、骨髓染色体核型分析、脏器功能检测、淋巴结活检、CT、白血病微小残留检测、免疫功能检测、抗白血病效应（GVL/RVL）等。
（八）试验的质量控制与保证
为确保本研究严格按临床研究方案进行，在本研究整个过程中，临床研究者、申办者及临床监查员均应严格按照GCP要求进行操作，务必做到试验程序规范，试验数据准确，研究结论可靠。
所有的有效病历均需最终数据审核合格后，方可确认为有效病历。
（九）进行CRISPR联合CAR-T技术的基础研究
常规CAR-T方案基因插入具有随意性，而应用CRISPR技术可以做到精确定点插入目的基因，完成2-3例患者的基础研究。
可行性分析
我科在医院的大力支持下已经开展了CTL+DC细胞治疗，共进行了130余例次的免疫细胞输注，积累了丰富的免疫细胞治疗经验，同时培养了一批具有丰富细胞治疗经验的临床医师、护士及实验室人员。
本研究的细胞制备拟在我院临床干细胞中心进行，我院临床干细胞研究中心成立于2006年，占地面积约500平米，目前主要由2个GMP车间、科研区及各自的附属区构成，GMP车间及附属区因功能不同而分别达到B级、C级洁净度，可以满足临床级细胞移植时制备细胞的要求。
科研区及附属区配置有先进的能够快速分选干细胞的流式细胞分选仪、全自动化的免疫组织化学染色成像系统、尼康共聚焦成像显微镜、定量PCR仪等各类实验仪器。
临床干细胞中心可以为本项目开展免疫细胞制备、研究提供良好的工作平台。
六、项目组成员的人才培养计划：
本研究课题在临床方面可培养一批对淋巴瘤免疫细胞治疗尤其是CART治疗具有丰富经验的临床医师，在临床干细胞中心GMP实验室可建立免疫细胞治疗完整的操作流程及规范，为我院其他科室免疫细胞治疗提供参考依据。
本研究可培养博士研究生1-2人，硕士研究生2-3人。
七、项目预期目标
1、项目解决的关键问题以及预期达到的水平：
（限500字）
（国际领先、国际先进、国内领先或填补院内空白）
1、选择难治复发B细胞淋巴瘤患者，进行第三代CAR-T免疫细胞治疗，评价CAR-T免疫细胞治疗的有效性及安全性，国际先进；
2、在CAR-T免疫细胞治疗前后检测患者各种免疫细胞及细胞因子，评价这些指标在预测细胞因子风暴（CRS）严重程度中的作用，国际先进；
3、建立常规CTL、DC+CTL等细胞治疗及细胞培养标准操作流程，国内领先；
4、建立我院免疫细胞治疗平台，规范血液科免疫细胞治疗流程，国内领先。
2、社会效益（限500字）
（社会需求量及其依据，对提高医疗质量、扩大医疗服务范围有何积极意义）：
血液科将会把难治复发淋巴瘤的诊疗及细胞免疫治疗作为特色，用于治疗恶性淋巴瘤、白血病等各种恶性血液病，同时也可以治疗部分实体瘤患者，临床风险较低，可使更多的患者从中受益并增加我科及我院的病源。
这些先进的治疗措施是高风险、高投入、高收益的治疗技术，代表了现代血液病治疗的尖端水平，是医院综合实力的体现，必将提高我院淋巴瘤治疗反应率，提高血液科及我院的声誉。
我科对淋巴瘤的研究可藉此取得较大的进展，发表SCI及国内核心期刊文章4-5篇，提高我院在业界的声誉。
3、经济效益：
（限200字）
1）可以增加科室的病源。
我科的细胞治疗患者预计可达到30人/年，另外也可以通过增加我科的知名度而增加普通化疗患者。
2）可以增加科室的收入。
增加免疫细胞治疗后，预计可使我科的毛收入增加90-100万元/月。
3）我科病源的增加也会带动我院相关辅助科室病源的增加，并增加其经济效益。
八、项目进度安排
（以半年为规划单位）
2016.1-2016.6免疫治疗平台的建立：
包括CART细胞培养技术的学习，免疫功能检测项目及检测规范技术的建立，医护人员和实验室工作人员的培训等。
2016.7-2016.12合理选择患者，进行免疫细胞治疗，在年底完成至少2-3例CAR-T治疗及治疗前后免疫功能监测。
2017.1-2017.6进行CART细胞治疗3-4例及治疗前后免疫功能监测，患者临床资料记录整理及随访。
2017.7-2017.12进行CART细胞治疗3-4例及治疗前后免疫功能监测，患者临床资料记录整理及随访，相关论文撰写。
2018.1-2018.6患者临床资料整理及随访，免疫功能监测，相关论文的撰写。
2018.7-2018.12发表SCI及国内核心期刊杂志收录文章1-2篇，投递文章2-3篇。
九、协作科室情况
无
十、项目负责人承诺
我保证上述填报内容是真实的。
如获批准，我与本项目组成员将严格遵守“大学第三医院临床学科重点项目”的有关规定，切实保证按计划开展工作，按时报送有关材料，接受检查与监督。
项目负责人（签字）
年月日
十一、项目申请科室主管领导（科主任）意见
签
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