化学制药工艺学（全套课件）上 ppt课件.pptx

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,化学制药工艺学,总学时：

54学时,考核：

考试,新药研究与筛选过程,化学生物学医学,合成化学、分析化学药理毒理学、药物制药物动力剂学学、临床药药事理管学理、学,新药研究,1、新药临床前初筛程序,初步药效学筛选,化合物,体外组织/神经化学作用体内活性筛选,确证生物活性,选择性评价,对病理模型的体内实验,确证药理活性,发现毒理学范围,进入新药筛网选络,2、新药规范化筛选程序,备选化合物,初选,有活性,第二轮筛选,有希望化合的物,体内活研性究,广泛药理毒理学研究,有临床价值的化合物,临床实验,新药从发现到上市的一般过程,I、新药从发现到上市的一般过程,（药物设计、定向合成、对收集的化合物、组合化学库天然产物）筛选,初步生物活性评价先导化合物结构鉴定结构类似物的合成生物活性评价体外代谢研究CADD研究,先导化合物,FromHitto（2Le4aydears）,先导化合物,第二、三轮活性评价制剂稳定性研究代谢和药物动力学研究毒理学研究：

急性、亚急性毒性、生殖毒性等等。

新药研究档案建立,Pre-clinicStudy（13years）,I期临床II期临,III床期临慢性床毒性研究,注册,备案,新药管理,ClinicStudy（36years）,新药研究档案建立,新药,上市,注册后事务活动,（批准注册）,Drug（De2vel3opymeaernst）,注册,备案,新药管理,第一章绪论,第一节化学制药工艺学及其研究内容,具体体现在：

第二节世界制药工业的发展现状,亚胺培南为新型-内酰胺类抗生素，既有极强的厂谱抗菌活性，又有-内酰胺酶抑制作用,间歇式生产主要是指零件按照特定的加工要求，在不同的加工中心顺序加工，设备通常按照加工功能分组布置，通过不同的加工中心生产过程控制，加工过程可以停顿，形成在制品，并可以存储的生产组织方式。

第三节我国医药工业的现状与发展前景,2010年，我国医药工业总产值超过1.2万亿元。

第二章药物合成工艺路线的设计和选择,第一节概述,一、工艺路线1、全合成（totalsynthesis）2、半合成（semisynthesis）3、工艺路线:

一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。

在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。

二、工艺路线设计与选择的研究对象,1、即将上市的新药在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigationalnewdrug，IND）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。

当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。

这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。

2、专利即将到期的药物药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。

3、产量大、应用广泛的药物某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。

第二节药物合成工艺路线的设计,功能基的定位：

又例如：

功能基的定位：

再例如：

引入临时取代基,塞利洛尔（celiprolol）,降低了NH2邻对位作用.增大了空间位阻,O-烷基化,溴代,烷基化,2、分子对称法分子对称法的基本内容与基本步骤：

分子对称法：

对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存在分子对称性（molecularsymmetry），具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。

分子对称法是追溯求源法的特殊情况，也是药物合成工艺路线设计中可采用的方法。

常见的切断部位：

沿对称中心、对称轴、对称面切断。

治疗麻风病,缩合,第三章化学合成药物的工艺研究,第一节概述

（一）研究的主要内容研究反应物分子到产物分子的反应过程，深入探讨药物化学合成工艺研究中的具体问题及其相关理论。

在了解或阐明反应过程的内因基础上，探索并掌握影响反应的外因。

在各种化学反应中，反应条件变化很多，千差万别，但又相辅相成，相互制约。

有机反应大多比较缓慢，且副反应很多，因此，反应速率和生成物的分离纯化等常常成为化学合成药物工艺研究中的难题。

（二）反应条件和影响因素,第二节反应物的浓度与配料比,一、反应物的浓度与配料比基元反应凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。

非基元反应凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。

1、化学反应过程按化学反应进行的过程来看：

简单反应由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。

复杂反应两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。

如可逆反应、平行反应和连续反应等。

质量作用定律当温度不变时，反应的瞬间反应速度与直接参与反应的物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。

例如：

（1）单分子反应如在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。

反应速度与反应物浓度成正比。

热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。

（2）双分子反应当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子反应，也即二级反应。

反应速度与反应物的乘积（相当于二次方）成正比。

加成反应、取代反应、消除反应等,（3）零级反应若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常数。

如某些光化学反应、表面催化反应、电解反应等。

（4）可逆反应,（5）平行反应平行反应一反应物系统同时进行几种不同的化学反应。

在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应。

35,65,a,b,x,y,氯苯初浓度a，硝酸初浓度b，反应t时后，生成邻位和对位硝基氯苯的浓度分别为x，y，其速率分别为dx/dt，dy/dt,35,65,2、反应物浓度与配料比的确定1）可逆反应，可采取增加反应物之一的浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率。

2）当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。

最适合的配料比应是收率较高，同时单耗较低的某一范围内。

乙酰苯胺与氯磺酸投料摩尔比1.0：

4.8，收率84；摩尔比1.0：

7.0，收率87。

工业上，1.0：

4.55.0。

3）若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应。

催眠药苯巴比妥的合成中：

4）当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应物用量，以增加主反应的竞争力。

如：

氟哌啶醇中间体4-对氯苯基-1,2,3,6-四氢吡啶：

5）为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应当配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度，停下来。

第四章手性药物的制备技术,1,2,3,4,概述,外消旋体拆分,前手性原料制备手性药物,利用手性源制备手性药物,内容,临床药物1850种,天然和半合成药物523种,化学合成药物1327种,非手性6种,手性517种,非手性799种,手性528种,以单个对映体给药509种,以外消旋体给药8种,以单个对映体给药61种,以外消旋体给药467种,在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。

手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的分子加以识别匹配。

对映体在药效学、药物动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。

各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。

如果两对映体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消旋体否则必须应用单一的手性化合物。

我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准上市。

只停留在消旋体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内药品法规的要求。

近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为可能。

第一节概述,1,由于D/L构型表示法与表示旋光方向的d和l容易混淆，且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名。

对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同；但在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作用时，由于蛋白质分子的非对称性，与对映体的识别方向和结合位点不同，导致生物活性的差异。

非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以物理化学和生物学性质均不相同。

1850,六、手性药物与生物活性之间的关系1、手性药物与受体,2、手性药物与生物活性之间的关系,阿替洛尔（ER:

12）,普萘洛尔（ER:

130）,美托洛尔（ER:

270）,均以外消旋体给药,受体拮抗剂,

（二）两个异构体有完全相反的药理作用,（三）一个异构体有毒或有严重的副作用,（四）两个异构体存在不同的性质的活性，可开发成两个药,（五）两个异构体活性不同，合并用药有利,茚达立酮,1,2,3,4,概述,外消旋体拆分,前手性原料制备手性药物,利用手性源制备手性药物,内容,第二节,外消旋体混合物,外消旋体化合物,外销旋固溶体,具有一定光学纯度的立体异构体的纯化,分离精制其它方法得到的具有一定ee值的混合物。

即两种对映体的含量不等。

S,S,R,R,M外消旋混合物,T,T,P107,MM外消旋化合物,对外消旋混合物，总是可以结晶得到两个对映体。

对外消旋化合物，则对起始组成有要求。

当两个对映体组成在深红色线区域内时，无法纯化，因为在当组成处于该区域时，不同构型的分子间作用力将大于同种构型分子间的作用力，结晶只能得到等量共存的外消旋体。

而在蓝色线区域时，因同种构型的分子间作用力大于不同构型的分子间作用力，故结晶可得到某种纯的对映体。

非对映体结晶法,（dl）-A+（l）-B,（d）-A-（l）-B+,（l）-A-（l）-B,n盐,盐,溶解度差异变大,（d）-A-（l）-B,（l）-A-（l）B,结晶,离解,（l）-B,（d）-A,（l）-B,（l）-A,外消旋酸与光学纯的碱；外消旋碱与光学纯的酸,形成非对映体盐，物理化学性质差异增大，可方便分离得到两种盐，然后解离脱掉拆分剂（即光学纯的碱或酸）。

P108112,拆分剂的种类,三、色谱拆分法,色谱拆分法,液相色谱法,超临界色谱法毛细管电泳法,气相色谱法手性试剂衍生法,直接色谱拆分法,手性流动相添加剂法,手性固定相法,P118119,手性固定相（chiralstationaryphase）法,两对映体与手性固定相的作用强度不同，据此得以分离两对映体。

PulseFeed,ChiralStationaryPhaseMobilePhase,目前已开发和应用的CSPs,蛋白质类键合相；多糖衍生化手性固定相；Pirkle刷型手性固定相；环糊精手性固定相；配位基交换型手性固定相；手性分子烙印固定相；,手性溶质在手性固定相提供的不对称环境中，由于空间构型不同，其与固定相的活性吸附点之间的相互作用强度存在差异，据此实现手性溶质的分离。

手性识别机理

（1）-三点作用原理,手性识别机理

（2）-手性空穴与包容,操作不连续固定相利用率低，产率较难提高流动相消耗大，产品高度稀释，蒸发回收能耗高,手性固定相法的优缺点拆分范围广，如多糖衍生化手性固定相，可拆分90%的手性物质。

可实现大量制备，开发速度快。

移动床（movingb