化学制药基本工艺学.docx
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化学制药基本工艺学
1、化学制药工业特点。
⑴朝阳工业；⑵制药工业发展速度往往高于整个行业平均水平；⑶以新药研究与开发为基本工业；⑷化学制药工业是利润比较高、专利保护周密、竞争激烈工业。
2、什么是化学制药工艺学？
化学制药工艺学是药物开发和生产过程中，设计和研究经济、安全、高效化学合成工艺路线一门科学；也是研究工艺原理和工业生产过程，制定生产工艺规程，实现化学制药生产过程最优化一门科学。
它是培养从事化学合成药物研制、工艺研究及工业生产专门人才主干课程。
1、药物合成工艺路线设计五种办法及特点。
P15-34
⑴类型反映法：
运用常用典型有机化学反映与合成办法进行合成路线设计办法。
类型反映法既涉及各类化学构造有机合成通法，又涉及官能团形成、转换或保护等合成反映。
对于有明显构造特性和官能团化合物，可采用这种办法。
⑵分子对称法：
对某些药物或者中间体进行构造剖析时，常发现存在分子对称性，具备分子对称性化合物往往可由两个相似分子经化学合成反映制得，或可以在同一步反映中将分子相似某些同步构建起来。
⑶追溯求源法：
从药物分子化学构造出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行追溯寻源办法，也称倒推法。
一方面寻找药物合成最后一种结合点，考虑它前体是什么和用什么反映得到，如此重复追溯求源直到最简朴化合物，即起始原料为止。
起始原料应当是以便易得、价格合理化工原料或天然化合物，最后是各步反映合理排列与完整合成路线确立。
⑷模仿类推法：
对化学构造复杂、合成路线设计困难药物，可模仿类似化合物合成办法进行合成路线设计。
重要借鉴类似化合物合成经验和合成方略，由设想到查阅文献，然后通过实验改进设计概念从而得到药物合成工艺。
⑸逐渐综合法：
对于较为复杂基本骨架构造和多功能药物，可用逐渐综合法。
2、平顶型反映和尖顶型反映。
P38
平顶型反映：
工艺操作条件规定不甚严格，稍有差别也不至于严重影响产品质量和收率，可减轻操作人员劳动强度。
尖顶型反映：
反映条件规定苛刻，条件稍有变化就会使收率下降，往往与安全生产技术、“三废”防治、设备条件等密切有关。
工业生产倾向采用平顶型类型反映。
遇到尖顶型反映如何解决：
精密自动控制来实现。
3、直线方式和汇聚方式。
P39
直线方式：
一种由A、B、C、……J等单元构成产物，从A单元开始，然后加上B，在所得产物A-B上再加上C，如此下去，直到完毕。
汇聚方式：
先以直线方式分别构成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各个单元，然后汇聚组装成所需产品。
汇聚方式长处：
⑴采用这一方略就有也许分别积累相称数量A-B-C，D-E-F等等单元，当把重量大概相等两个单元接起来时，可获得良好收率；⑵虽然偶尔损失一种批号中间体，如A-B-C单元，也不至于对整个路线导致劫难性损失。
4、一锅合成。
P46
在合成环节变化中，若一种反映所用溶剂和产生副产物对下一步反映影响不大时，可将两步或几步反映按顺序，不经分离，在同一种反映器中进行，称为“一勺烩”或“一锅合成”。
少了后续操作，提高效率。
举例：
抗癌药5-氟尿嘧啶（5-FU）
两步反映所用溶剂都是甲醇，并且都在碱性条件下进行，因而中间体不需分离，两步反映直接可以在同一反映釜中进行。
扑热息痛Paracetamol合成
硝基还原和硝基乙酰化两步反映都可以在同一溶剂乙酸中进行，乙酰化反映同步有副产物乙酸生成，反映中间产物-对羟基苯胺极易被氧化，因而中间体不通过度离直接进行下一步反映不但可以少去中间分离操作，尚有助于提高产品收率。
1、什么叫小试工艺？
对化学单元反映进行实验室水平工艺研究，优化和选取最佳工艺条件，为生产车间划分生产岗位做准备。
2、化学反映内因和外因。
P49
内因：
重要指反映物与反映试剂分子中原子结合状态、键性质、立体构造、官能团活性、各种原子和官能团之间互相影响及理化性质等，是设计和药物合成工艺路线理论根据。
外因：
即反映条件，也就是各种化学反映某些共同点：
配料比、反映物浓度与纯度、加料顺序、反映时间、反映温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件、以及反映终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等等。
举例：
N2+H2→NH3分子数减少反映，加压可使平衡右移。
3、化学合成药物工艺研究7个重要课题（反映条件及影响因素）。
⑴配料比⑵溶剂⑶温度和压力⑷催化剂⑸反映时间及其监控⑹后解决⑺产品纯化和检查。
4、化学反映过程。
P51
⑴简朴反映：
由一种基元反映构成化学反映。
①单分子反映：
在基元反映过程中，若只有一分子参加反映，则称为单分子反映。
反映速率与反映物浓度成正比，-dC/dt=kC。
如热分解反映（烷烃裂解）、异构化反映（如顺反异构化）、分子内重排（如Beckman重排、联苯胺重排）、羰基化合物酮型和烯醇型之间互变异构等。
②双分子反映：
当相似或不同两分子碰撞时互相作用而发生反映称为双分子反映，即为二级反映。
反映速率与反映物浓度乘积成正比，-dC/dt=kCACB。
如加成反映（羰基加成、烯烃加成）、取代反映（饱和碳原子取代、芳核上取代、羰基α位取代）、消除反映等。
③零级反映：
若反映速率与反映物浓度无关，而仅受其他因素影响反映为零级反映。
其反映速率为常数，-dC/dt=k。
如某些光化学反映、表面催化反映、电解反映等。
⑵复杂反映：
两个和两个以上基元反映构成化学反映。
①可逆反映，两个相反方向反映同步进行。
正反映速率随时间逐渐减小，逆反映速率随时间逐渐增大，懂得两个反映速率相等，反映物浓度和生成物浓度不再随时间比变化。
对该类反映，可运用移动平衡办法（除去生成物加入大量某种反映物）来破坏平衡，以利于正反映进行，即设法变化某一物料浓度来控制反映速率。
例如酯化反映，可采用边反映边蒸馏办法，使酯化生成水，与乙醇和乙酸乙酯形成三元恒沸液蒸出，从而移动化学平衡，提高反映速率。
对正逆反映趋势相差很大可逆平衡，也可以运用化学平衡原理，使可逆反映中处在次要地位反映上升为重要地位。
例如工业制备乙醇钠，运用苯与水生成共沸混合物将水带出，使平衡向左移动，使平衡混合物中乙醇钠含量增长。
②平行反映：
反映物同步进行几种不同化学反映。
在生产上将所需要反映称为主反映，别的称为副反映。
对该类反映不能通过变化反映物配料比或反映时间来变化生成物比例，但可以通过变化温度、溶剂、催化剂等来调节生成物比例。
在普通状况下，增长反映物浓度，有助于加快反映速率、提高设备能力和减少溶剂用量。
但有机合成反映大多数存在副反映，增长反映物浓度有时也加速了副反映进行。
5、反映物浓度和配料比拟定。
P54
⑴可逆反映可采用增长反映物之一浓度（即增长配料比），或从反映系统中不断除去生成物之一办法，以提高反映速度和增长产物收率。
⑵当反映生成物生成量取决于反映液中某一反映物浓度时，则增长其配料比。
最适合配料比应当满足收率高，同步单耗较低。
⑶当参加主、副反映反映物不尽相似时，应运用这一差别，增长某一反映物用量，以增长主反映竞争力。
（4）为防止持续反映和副反映发生，有些反映配料比不大于理论配比，使反映进行到一定限度后，停止反映。
6、溶剂极性：
惯用偶极矩（μ）、介电常数（ε）和溶剂极性参数ET（30）等参数表达。
7、溶剂分类。
⑴质子性溶剂，常用有水、醇类、乙酸、硫酸、多聚磷酸、氢氟酸-三氟化锑（HF-SbF3）、氟磺酸-三氟化锑（FSO3H-SbF3）、三氟乙酸等，以及氨或胺类化合物。
⑵非质子性溶剂：
不含易取代氢原子
①非质子性极性溶剂：
醚类（乙醚、四氢呋喃、二氧六环等）、卤代烃类（氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等）、酮类（丙酮、甲乙酮）、含氮化合物（硝基甲烷、硝基苯、吡啶、喹啉）、亚砜类（二甲基亚砜）、酰胺类（甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯酮、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺）。
②非质子性非极性溶剂：
芳烃类（氯苯、二甲苯、苯等）、脂肪烃类（正己烷、庚烷、环己烷和各种沸程石油醚）。
8、反映溶剂选取和作用。
P59-62
（1）溶剂对反映速率影响
溶剂化与活化能关系示意图
（2）溶剂对反映方向影响：
溶剂不同，反映产物也许不同。
甲苯与溴反映时，取代反映发生在苯环上还是在甲基侧链上。
苯酚与乙酰氯进行Friedel-Crafts反映。
（3）溶剂极性对化学平衡反映影响
9、重结晶溶剂选取。
P64
药物溶解度与温度关系示意图
10、反映温度。
P64
惯用冷却介质有冰/水（0℃）、冰/盐（-10℃~-5℃）、干冰/丙酮（-60℃~-50℃）和液氮（-196℃~-190℃）。
温度对反映速率影响：
11、反映压力P68
压力对于液相或液-固相反映普通影响不大，而对气相、气-固相或气-液相反映平衡、反映速率及产率影响比较明显。
Kp=KN×p∆VKp-用压力表达平衡常数；KN-用摩尔数表达平衡常数；∆V-反映过程分子数（或体积）增长。
理论产率决定于KN，并KN增长而增大。
当反映体系平衡压力p增大时，p∆V值视∆V值而定。
如果∆V<0，p增大后，则p∆V减小。
加压使平衡向体积数减少（分子数减少）方向移动，因而加压对反映有利。
如果∆V>0，加压使平衡向反映物方向移动，因而加压对反映无利。
如∆V=0，反映先后体积或分子数无变化，则压力对理论产率无影响。
12、催化作用基本特性（机理）。
P69
⑴催化剂能反映活化能减少，反映速率增大。
⑵催化剂具备特殊选取性。
重要体当前两个方面，一是不同类型化学反映，各有其适当催化剂。
二是对于同样反映物系统，应用不同催化剂可获得不同产物。
13、不同反映催化剂。
（1）加氢反映：
钯、铂、镍；
（2）氧化反映：
V2O5、MnO2、MoO3；
（3）脱水反映：
Al2O3、硅胶；
（4）氯化反映：
Fe。
14、影响催化剂活性因素。
P70
⑴温度：
温度对催化剂活性影响较大。
温度太低，催化剂活性小，反映速率很慢；随着温度升高，反映速率增大；达到最大速率后，又开始减少。
绝大多数催化剂均有活性温度范畴，温度过高易使催化剂烧结而破坏活性。
⑵助催化剂：
在制备催化剂时，往往加入某种少量物质（普通不大于催化剂10%），这种物质对反映影响很小，但能明显提高催化剂活性、稳定性或选取性。
⑶载体：
使用载体可以使催化剂分散，增大有效面积，既可提高催化剂活性，又可节约其用量，还可以增长催化剂机械强度，防止其活性组分在高温下发生熔结现象，延长其使用寿命。
惯用载体有石棉、活性炭、硅藻土、氧化铝、硅胶等。
⑷催化毒物：
对催化剂活性有抑制物质。
15、酸碱催化剂。
P72
Lewis酸：
AlX3、BX3、FeX3、SnX4、SbX5、ZnX2，金属正离子K+、Na+、Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe3+等。
Lewis碱：
OH-、RO-、RCOO-等负离子，H2O、ROR’、RNH2。
16、酶催化反映特点。
⑴催化效率高⑵专一性强⑶反映条件温和⑷酶催化活性受到调节和控制。
17、相转移催化剂分类及应用特点。
P84
⑴鎓盐类：
合用于液-液和固-液体系，合用于所有正离子，价廉，无毒，在所有有机溶剂中可以各种比列溶解，普通喜欢用鎓盐作为相转移催化剂。
⑵冠醚类：
特别合用于固-液相转移催化，价格昂贵剧毒，催化效果好，普通限于实验室。
⑶非环多醚类：
价格低、稳定性好、合成以便，但应用不多。
18、相转移催化反映历程（至少懂得一种）。
P86
19、反映终点监控。
P92
在化学反映中惯用薄层层析、气相色谱和高效液相色谱等办法来监测反映，也可用简易迅速化学或物理办法，如测定显色、沉淀、酸碱度、相对密度、折光率等手段进行反映终点监测。
举例：
20、设备因素和设备材质。
P94
（1）设备因素：
乙苯硝化反映是多相反映，在搅拌下将混酸加到乙苯中，混酸与乙苯互不相溶，加强教版可以增长两者接触面积，加速反映。
固体金属（Na，Zn等）作催化剂反映，若搅拌效果欠佳，相对密度大固体金属催化剂沉积，不能起到完全催化作用。
（2）设备材质：
由二甲苯或对硝基甲苯制备取代苯甲酸空气氧化反映，以溴化钴为催化剂，以冰乙酸为溶剂，必要在玻璃或钛质容器中进行。
如有不锈钢存在，反映不能正常进行。
21、正交设计：
填写K和R；指出对收率影响最大因素；拟定较好工艺条件；阐明各因素对反映影响。
1、手性药物分类。
（1）对映体之间有相似某一药理活性，且作用强度相近。
（2）对映体之间有相似活性，但强弱限度有明显差别。
（3）对映体具备不同药理活性。
①一种对映体具备治疗作用，而另一种对映体仅有副作用或毒性；②对映体活性不同，但具备“取长补短、相辅相成”作用；③对映体存在不同性质活性，可开发成两个药物；④对映体具备相反作用。
2、外消旋体、外消旋化合物、外消旋混合物概念和区别。
P105
（1）外消旋体：
一种具备旋光性手性分子与其对映体等摩尔混合物。
由旋光方向相反、旋光能力相似分子等量混合而成，其旋光性因这些分子间作用而互相抵消，因而是不旋光，即旋光度为0。
（2）外消旋化合物：
R和S两种构型对映体分子完美有序排列，每个晶核包括等量两种对映异构体。
（3）外消旋混合物：
等量两种对映异构晶体机械混合物，虽然总体上没有光学活性，但是每个晶核仅包括一种对映异构体。
区别：
外消旋体重要分为外消旋化合物和外消旋混合物。
外消旋光合物熔点多数高于纯旋光体，溶解度则低于纯旋光体。
外消旋混合物熔点普通低于纯旋光体，溶解度则高于纯旋光度。
3、拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分离。
三种办法应用特点。
（1）结晶法拆分：
又可分为直接结晶法和非对映异构体拆分法。
特点：
直接结晶法工艺简朴，生产成本低，但所得产物ee值不高；非对映异构体拆分法是最典型拆分办法，发展历史最早，合用范畴广，但需寻找适当拆分剂。
（2）动力学拆分：
运用两个对映体在手性试剂或手性催化剂作用下反映速度不同性质而使其分离过程。
特点：
过程简朴，生产效率高；可以通过调节转化限度提高剩余底物对映体过量，是拆分技术发展方向。
（3）色谱分离法特点：
通过形成非对映异构体，在固定相和流动相之间进行不断吸附和解吸作用来达到分离目，可得到光学纯度较高产品，但需要特殊仪器。
1、为什么要中试放大？
P146
⑴验证、复审和完善实验室工艺所研究拟定反映条件；
⑵研究选定工业化生产设备构造、材质、安装和车间布置等；
⑶为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等；
⑷为临床实验和其她药理研究提供一定数量药物；
⑸最佳工艺条件拟定。
2、惯用中试放大办法有经验放大法、相似放大法和数学模仿放大法。
⑴经验放大法：
基于经验通过逐级放大来摸索反映器特性，实现从实验室装置到中间装置，中型装置和大型装置过渡。
在化学合成药物工艺研究中，重要采用经验放大法。
⑵相似放大法：
是应用相似理论进行放大，普通只合用于物理过程，而不适当用于化学反映过程放大。
⑶数学模仿放大法：
是应用计算机技术放大法，它是此后发展重要方向。
1、化学制药厂污染特点。
化学制药厂排出污染物除具备毒性、刺激性和腐蚀性等工业污染共同特性外，化学制药厂污染物还具备如下特点：
（1）数量少、组分复杂，变动性大，综合运用率低
（2）间歇排放（3）PH值不稳定（4）化学需氧量（SOD）高。
2、防止污染重要办法。
P167（选取题，理解）
采用绿色工艺；循环套用；综合运用与资源化；改进生产设备，加强设备管理。
3、生化需氧量（BOD）：
在一定条件下，微生物氧化分解水中有机物时所需溶解氧量，单位为mg/L。
4、化学需氧量（COD）：
在一定条件下，用强氧化剂氧化废水中有机物所需氧量，单位为mg/L。
5、废水解决级数。
P175
⑴一级解决：
采用物理办法或简朴化学办法除去水中漂浮物和某些处在悬浮状态污染物，以及调节废水pH值等。
投资少、成本低，但达不到国家规定排放原则。
常作为废水预解决。
⑵二级解决：
重要指废水生物解决，合用于解决各种有机污染废水。
二级解决后BOD5可降至20~30mg/L，普通能达到排放规定。
⑶三级解决：
一种净化规定高解决，除去二级解决中未能除去污染物，涉及不能被微生物分解有机物。
可导致水体富营养化可溶性无机物（氮、磷等）以及各种病毒、病均等。
办法如过滤、活性炭吸附、臭氧氧化、离子互换、电渗析以及生物法脱氮除磷等。
废水经三级解决后BOD5可从20~30mg/L降至5mg/L如下，可达到地面水和工业用水水质规定。
6、废水解决基本办法。
（1）物理法：
运用物理办法将废水中呈悬浮状态污染物分离出来，在分离过程中不变化其化学性质。
沉降、气浮、过滤、离心、蒸发、浓缩等。
惯用于废水一级解决。
（2）化学法：
运用化学反映原理分离、回收废水中各种形态污染物。
中和、凝聚、氧化和还原等。
惯用于有毒有害废水解决，不影响生物解决条件。
（3）物理化学法：
吸附法、离子互换法和膜分离法等。
（4）生物法：
运用微生物代谢作用，使废水中呈溶解和胶体状态有机污染物转化为稳定无害物质。
惯用于废水二级解决。
7、生物解决对水质规定。
P179
（1）温度：
温度过高，微生物发生死亡；温度过低，微生物代谢作用缓慢，活力受到限制。
（2）PH值：
PH值变化很大会使微生物活力受到限制，甚至导致微生物死亡。
（3）营养物质：
碳源、氮源、无机盐和少量维生素等。
（4）有毒物质：
大多数重金属离子（铅、铬、镉、锌、铜等）、某些有机物（酚、甲醛、甲醇、苯、氯苯等）、无机物（硫化物、氰化物等）。
8、好氧生物解决法--活性污泥法。
P180
活性污泥是好氧微生物（涉及细菌、微型动物及其她微生物）机器代谢和吸附有机物和无机物构成生物絮凝体，具备很强吸附和分解有机物能力。
在微生物细胞内酶作用下，进入细胞体内有机物一某些被吸取形成微生物有机体，另一某些则被氧化分解，转化成CO2、H2O、NH3、SO42-、PO43-等简朴无机物或酸根，并释放出能量。
厌氧生物解决法P187
与好氧生物解决相比，厌氧生物解决能耗低（不需充氧）、有机物负荷高、氮和磷需求量小、剩余污染产量少且易于解决等长处，不但运营费用较低，并且可以获得大量生物能-沼气。
9、含尘废气解决。
P190
机械除尘、洗涤除尘和过滤除尘。
组合使用：
10、具有机物废气解决。
P195
（1）冷凝法：
合用于解决有机污染物含量较高或沸点较高废气。
（2）吸取法：
合用于浓度较低或沸点较低废气。
（3）吸附法：
合用于浓度较低废气。
（4）燃烧法：
废气中可燃污染物浓度较高或热值较高时。
11、废渣解决。
P200
（1）普通解决：
从废渣中回收有价值资源，并开展综合运用。
（2）最后解决：
无害化解决（化学法。
焚烧法、热解法、填埋法）。
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