Kamebacetal A分子结构及13CNMR理论计算研究.docx
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KamebacetalA分子结构及13CNMR理论计算研究
目录
摘要……………………………………………………………………………………………1
关键词…………………………………………………………………………………………1
Abstract………………………………………………………………………………………1
Keywords………………………………………………………………………………………1
引言………………………………………………………………………………1
1理论背景与计算方法…………………………………………………………2
1.1理论背景……………………………………………………………………………2
1.1.1薛定谔方程………………………………………………………………………2
1.1.2自洽场近似、Hartree-Fock法和从头算法…………………………………………3
1.1.3密度泛函理论…………………………………………………………………………4
1.1.4基组…………………………………………………………………………4
1.2计算方法…………………………………………………………………………5
2结果与分析………………………………………………………………………………5
2.1几何构型与优化…………………………………………………………………………5
2.213C-NMR化学位移及误差分析………………………………………………8
2.2.113C-NMR………………………………………………………………………………8
2.2.213C-NMR化学位移计算值和文献值的统计误差分析……………………………8
3结论…………………………………………………………………………………………9
参考文献……………………………………………………………………………………10
致谢…………………………………………………………………………………………11
KamebacetalA分子结构及13C-NMR理论计算研究
化学专业学生刘海霞
指导教师汪涛
摘要：
KamebacetalA属对映—贝壳杉烯型二萜化合物。
此类化合物富含于唇形科香茶菜属植物，大多具有细胞毒活性，但不同结构的化合物细胞毒活性不同。
本文利用PM3半经验法对该化合物进行几何构型优化，在此基础上用密度泛函B3LYP法在6-31G（d）基组水平上，在气相和溶剂相下对几何构型进行再优化，所得出KamebacetalA的理论键长、键角和二面角与文献值基本一致。
并采用规范不变原子轨道法,在B3LYP/6-31G（d）几何优化下，分别在6-31G（d）,6-31G（d,p）,6-31+G（d,p）和6-31++G（d,p）基组下计算13C-NMR的绝对化学位移，以四甲基硅烷为参照物计算该化合物构型的13C-NMR相对化学位移，最后对理论计算值和文献值进行统计误差分析。
结果表明，四种基组水平下计算的化学位移均适用于该化合物理论计算研究。
考虑到四种基组下的计算结果没有明显差别，为了节约机时，选择B3LYP/6-31G（d）//B3LYP/6-31G（d）为计算该化合物的最佳条件。
关键词：
KamebacetalA；密度泛函理论；规范不变原子轨道法；核磁共振
TheoreticalStudyontheStructureand13C-NMRChemicalShiftofKamebacetalA
StudentmajoringinchemistryLiuHaixia
TutorWangTao
Abstract：
KamebacetalAisaditerpenoidwithent-kaurane-typeisolatedfromIsodon.Thisnaturalproductexhibitssignificantantitumor.ThestructureofX-raydiffractionofthekamebacetalAwascomparedwiththeoreticalcalculationsingasandinsolvent,andresultsshowedthatthetheoreticallypredictedvalues,suchasbondlength,bondangleanddihedralangleareingoodconsistencewiththeliteraturedata.13C-NMRwascalculatedtheoreticallyusingthegauge-includingatomicorbital（GIAO）methodatthelevelsB3LYP/6-31G（d）//B3LYP/6-31G（d）,B3LYP/6-31G（d,p）//B3LYP/6-31G（d）,B3LYP/6-31+G（d,p）//B3LYP/6-31G（d）andB3LYP/6-31++G（d,p）//B3LYP/6-31G（d）.Statisticalerroranalysisfortheoreticallypredictedδcvaluesversusthoseliteraturedatafortitlecompoundwasdiscussed.Theresultsshowedthattheoreticalcalculationsareclosetotheliteraturedata.Takingintoaccounttheresultsofnoobviousdifferenceamongfourbasissets,inordertosavetime,adoptB3LYP/6-31G（d）//B3LYP/6-31G（d）asthebestcalculatingconditionforthetitlecompound.
Keywords:
KamebacetalA；Densityfunctionaltheory；Thegauge-includingatomicorbital；NMR
引言唇形科香茶菜属富含的萜类化合物，多具有良好的抗炎和抗癌活性。
目前国内外医学对从香茶菜属植物中寻找高效低毒的新药研究有这极大的兴趣，一些二萜化合物如冬凌草甲素已申请专利，有的已进行了抗癌临床实验。
近年来对其研究日趋活跃。
目前从香茶菜属植物已分离得到近500个对映—贝壳杉烯化合物[1]，许多这类化合物具极好的抑制肿瘤细胞生长以及治癌细胞死亡的活性。
近年来对这类化合物的抗癌机理也开始有了较深入研究[2,3]。
但不同类型的化合物，其细胞毒性也有很大差异。
最近我们对三种结构不同的对映-贝壳杉烯型二萜化合物对人肝癌细胞株Bel—7402和人卵巢癌细胞株HO—8910均显示了良好的细胞毒活性[4]。
但结构不同，细胞毒活性其差别相当明显。
因此，这一类化合物研究越来越受到人们的关注。
现代分子药理学研究证明，化合物分子的生物活性与某些关键性的结构及其立体构象密切相关。
晶体研究指出这类化合物分子是由五个六元环和一个五元环组成，其中五元环取船式，五元环为扭曲信封式构象。
三个六元环和一个五元环并列连接而成。
环外共轭亚甲基环戊酮是对映—贝壳杉类化合物共有的结构单元。
此类化合物的抗癌和抗炎的相关研究结果表明，环外共轭亚甲基环戊酮结构单元是这类化合物的生物活性中心。
化合物晶体结构的研究是了解分子立体结构的最佳途径，但由于晶体结构难得，500多种对映-贝壳衫二萜化合物中可用的晶体数据极少。
众所周知，核磁共振（NMR）技术是研究分子立体结构和构象的重要工具，化学位移是NMR重要参数，它灵敏地反映出被测原子周围的电荷分布及其空间立体结构的变化。
NMR已在天然产物分子和药物分子的立体结构鉴定中起着不可替代的作用。
近年来，量子化学中密度函数理论（DFT）已广泛地应用于化学，生物学和药物化学，此方法具有比其它方法计算时间短，精度高和计算成本低等优点。
目前已成为研究天然药物分子的重要方法。
在DFT理论水平下，只要选择合适的基组，计算结果一般都能反映被研究分子的几何结构其中包括分子的键长、键角和二面角，NMR参数、分子中电荷分布和分子表面静电位等。
本工作将采用量子化学方法对对映-贝壳杉类中具有生物活性KamebacetalA进行几何结构的优化和NMR理论计算，并和文献值进行比较，为进一步研究其生物活性及构效关系提供必要的理论依据,同时也验证所选计算方法的适用性。
1理论背景与计算方法
1．1理论背景
1.1.1薛定谔方程
确定任何一个分子的可能稳定状态的电子结构和性质，在非相对近似下，需要求解薛定谔方程
薛定谔方程的解即为分子波函数Ψ依赖于电子和原子核的（ri,Ri）,ri电子坐标，Ri原子核坐标。
Hamilton算符包括电子动能及电子间的经典排斥算符，原子核的动能算符和电子与核相互作用及核间的排斥能。
其中：
式中，
和
是原子核A的电荷和质量，
，
分别是电子p和q，核A和B间距（均以原子单位表示）。
薛定谔方程是研究量子化学的一个有力数学工具，科学家们利用它研究得到了很多重要的理论，有密度泛函理论、二阶微扰理论（MP2）和自洽场理论等，由它们得到了量子化学理论计算的一些重要方法，包括HF自洽场方法、MP方法、半经验计算方法和多组态自洽场法等，其中Hartree-Fock是求出对应于按自旋轨道电子的所有可能置换方式的Slater行列式。
密度泛函是用变分法和自洽场法求电子密度和体系能量的途径。
原子规范不变轨道法（GIAO法）用来准确预测NMR化学位移。
1.1.2自洽场近似、Hartree-Fock法和从头算法
Slater行列式是多电子体系波函数的一种表达方式，他以量子物理学家斯莱特的名字命名。
这种形式的波函数可以满足对多电子波函数的反对称要求（即所谓泡利原理）：
交换体系中任意两个电子的坐标，则波函数的符号将会反转。
在量子化学中，所有基于分子轨道理论的计算方法都用Slater行列式的形式来表示多电子体系的波函数[5]。
半经验计算方法是指在计算过程中根据实验数据，将一些波函数积分用经验常数替代的方法，它可以上千倍地减少计算量，采用的经验常数不同，半经验算法的应用范围也不同，应用时需要根据研究体系的具体情况进行选择。
分子体系中的电子用统一的波函数来描述，这种统一的波函数类似于原子体系中的原子轨道，被称作分子轨道，分子轨道理论是目前应用最为广泛的量子化学理论方法。
从头算方法，常指基于量子力学分子轨道理论的，完全由理论推导而得，不使用基本物理常数和原子量以外的实验数据、以及经验或者半经验参数的求解薛定谔方程的方法。
大多数情况下这些从头算法包括一定的近似，而这些近似常由基本数学推导产生，例如换用更简单的函数形式或采用近似的积分方法。
HF自洽场方法是用迭代法解HF方程，是其他高级分子轨道理论方法的基础，最早由Hartree提出，后来被Fock改进，故又称为Hartree-Fock法。
它是一种求解全同多粒子系的定态薛定谔方程的近似方法，近似地用一个平均场来代替其他粒子对任一个粒子的相互作用，这个平均场又能用单粒子波函数表示，从而将多粒子系的薛定谔方程简化成单粒子波函数所满足的非线性方程组来解。
这种解不能一步求出，要用迭代法逐次逼近，直到前后两次计算结果满足所要求的精度为止（即达到前后自洽），这时得到的平均场称为自洽场。
这种方法就称为自洽场近似法。
Hartree和Slater为了实现简单的乘积波函数的反对称要求，独立地用反对称化的单粒子态乘积作变分函数，导出单粒子态函数应满足的微分方程，统称为Hartree-Fock方程。
它是独立粒子近似下可能得到的最优单粒子函数。
Hartree-Fock方程的性质：
（1）Hartree-Fock方程是等效的单电子薛定谔方程。
（2）Hartree-Fock方程的解不是唯一的。
（3）Hartree-Fock方程的解构成正交归一的完全函数集合。
在Hartree-Fock近似中，每个电子在其余电子的平均Hartree-Fock势中运动，但是不知道这些电子的位置。
当电子离得很近时，即使是用平均方法考虑电子间的库仑相互作用，电子也不能相互避开，因此在H中高估了电子排斥。
Hartree-Fock方程需采用变分法求解，所得的近似能量永远等于或高于真实能量，随着基函数的增加，Hartree-Fock能量无限趋近于Hartree-Fock极限能，它不仅适用于原子，也适用于分子或固体。
1.1.3密度泛函理论（DensityFunctionalTheory,DFT）
密度泛函理论首先在60年代由Hohenberg,Kohn和Sham三人提出，源于H.Thomas和E.Fermi在1927年托马斯费米理论的工作。
Thomas和Fermi提出了原子的电子气模型（T-F模型），指出电子均匀的分布在六维相空间中，以的
流量运动。
建立于Hohenberg-Kohn定理上的密度泛函理论是多粒子系统理论基态研究的重要方法[6]，这一方法所能计算的体系比abinitio大,其精度比半经验量子化学计算方法和HF法高，并考虑了电子相关性。
T-F电子气模型将能量当做电子密度的泛函，用变分法和自洽场法求电子密度和体系能量这一途径称为密度泛函理论（DFT）。
它的理论基础：
KH定理和KS方程。
1.1.4基组（BasisSet）
基组是体系内的轨道的数学描述。
大的基组由于对电子在空间上有小的限制而具有更大的准确性。
由于电子结构计算的标准的基组使用线性的高斯函数来模拟轨道。
基组的种类：
最小基组，分裂基组，极化基组，弥散函数，第三周期以后的原子基组。
Gaussian是量子化学领域最著名和应用最广泛的软件之一，由密度泛函分析理论的提出者量子化学家约翰波普的实验室开发，可以应用从头计算方法、半经验计算方法等进行分子能量和结构；过渡态能量和结构；化学键及反应能量；分子轨道；偶极矩；多极矩；红外光谱和拉曼光谱，核磁共振，极化率和超极化率，热力学性质，反应路径等分子相关计算。
可以运行在Windows、Linux、Unix操作系统中运行，目前最新版本为Gaussian03。
Gaussian程序包提供了大量的已经定义好的不同水平的基组。
基组可分为高斯基组、分裂基组、极化基组和弥散基组等类型，它的选择对自洽场计算结果至关重要。
实际上，任何理论上的完备函数集合都可选为基组，问题只在于计算效率，即计算量小而结果可能好。
1．2计算方法
首先用PM3半经验量子化学方法对其几何构型进行优化。
在此基础上,分别B3LYP密度泛函方法,在B3LYP/6-31G（d）水平上,对目标化合物的几何构型分别在气相和溶剂相下进行再优化。
在B3LYP/6-31G（d）水平上,计算分子的谐振动频率,所得谐振动频率都为正值,没有虚频存在,表明优化得到的分子为稳定结构，而非过渡态。
采用规范不变原子轨道GIAO（gauge-independentatomicorbital）方法,分别在6-31G（d）,6-31G（d,p）,6-31+G（d,p）和6-31++G（d,p）水平上,计算该分子的13C-NMR。
GIAO方法是目前公认的预测NMR化学位移较为准确的理论方法,已成功用于一些小分子和中等大小分子体系的NMR化学位移值的理论预测。
由于NMR计算得到是绝对化学位移值,为了能与实验值进行直接比较,采用同样的方法,在相同基组下对参照物四基硅烷（TMS）的屏蔽常数进行了计算,以得到该分子构型的相对化学位移值。
所有计算均采用GAUSSIAN03程序[7]，在计算机lenovo上完成。
KamebacetalA的化学位移数据来自文献[8]。
2结果与分析
2．1几何构型及优化
ab
图1KamebacetalA的晶体结构图及带编号的分子结构图
KamebacetalA为对映贝壳杉烷型二萜化合物，X单晶衍射分析显示KamebacetalA含有5个六圆环和一个五圆环，六元环采用船式构象，五元环采用信封式构象。
晶体结构为斜方晶系。
图2KamebacetalA分别在气相和溶剂相（氯仿）在B3LYP/6-31G（d）基组下的构型优化
图1a表示化合物KamebacetalA的晶体结构图，图1b表示该化合物KamebacetalA的化学结构图，图2分别表示化合物KamebacetalA在气相模型和溶剂下（氯仿）中优化得到的理论结构图。
表1比较了B3LYP/6-31G（d）计算所得的分子的主要几个结构参数，为了便于分析，表中同时列出了各几何参数的变化值（∆δ）和平均绝对误差（MAD）。
表中的原子标号参见图1（b）。
表中引用了H.Shi,H等[9]所报道的KamebacetalA晶体结构数据。
从表1中可以看出，计算值和文献值相差不大，键长，键角和二面角的平均绝对误差分别为0.0095，0.9865，1.6881。
在化合物KamebacetalA中最有研究价值的是其中的α-亚甲基环戊酮和C-7,C-20的环氧结构。
标准C-C单键的键长为1.5400Å，而C=C双键的键长为1.3300Å，从表中可以看出计算值均于标准值相接近，除了C（13）-C（16）和C（10）-C（20）键长明显小于1.5400Å，可能原因是与它相连的C=C双键的共轭性和C-O键的影响，从而使得键长低于标准单键键长，从而呈现了一定的双键性，因此环戊酮结构有一定的共轭效应。
标准C-O单键键长为1.4300Å，C=O双键的键长为1.200Å，表中的数据几乎全部位于这两者之间，同时我们以文献值为横坐标，计算值为纵坐标，用ORGIN8.0程序对其进行线性拟合，相关系数为0.9910（见图1a），拟合为标准偏差为0.0130nm,说明计算值与文献值相符合。
关于键角从表中可以看出通过B3LYP计算所得的结果偏差均小于2o,除了O（4）-C（14）-C（13），这可能是在计算过程中，B3LYP过高估计了环戊酮的共轭性，从而使得键角偏低，偏差绝对值大于5o,但总体上，计算结果与文献值还是相吻合的。
以文献值为横坐标，计算值为纵坐标，用ORGIN8.0程序对其进行线性拟合，相关系数为0.9806（见图2b）,拟合的标准偏差为1.4866o,进一步证明计算结果与文献值相符合。
与键长和键角的计算结果相比，二面角的计算偏差稍大些，平均绝对偏差为1.9981，在给出的16个主要二面角中，10个二面角小于绝对标准偏差，6个大于绝对标准偏差，这可能与在理论计算将化合物分子按理想气体对待有关，不过该误差对于大体系来说是可以接受的，这个结论我们通过线性拟合对其进行证明，以文献为横坐标，计算值为纵坐标，用ORGIN8.0程序进行绘图，得到的相关系数为0.9998（见图3c）,拟合的标准偏差为1.9786o，进一步说明我们的计算方法在总体上是用的。
（a）（b）
（c）
图3KamebacetalA几何参数的计算值相对于文献的离散关系图
（a）键长（b）键角（c）二面角
表1化合物KamebacetalA的几何参数的理论预测值与文献值的比较
结构参数
文献
B3LYP/6-31G（d）
气相
溶剂相（CHCl3）
键长（Å）
O
（1）-C
（1）
1.427（3）
1.423
1.428
O
（2）-C（20）
1.419（3）
1.429
1.427
O
（2）-C（21）
1.424（3）
1.427
1.429
O（3）-C（7）
1.438（3）
1.445
1.446
O（3）-C（20）
1.429（3）
1.413
1.415
O（4）-C（14）
1.435（3）
1.427
1.426
O（5）-C（15）
1.215（3）
1.217
1.221
C（4）-C（18）
1.551（4）
1.545
1.545
C（4）-C（19）
1.538（4）
1.547
1.546
C（8）-C（14）
1.546（3）
1.544
1.545
C（8）-C（15）
1.531（3）
1.545
1.543
C（13）-C（16）
1.508（4）
1.514
1.513
C（10）-C（20）
1.530（3）
1.097
1.097
C（16）-C（17）
1.320（4）
1.334
1.335
键角（°）
O
（1）-C
（1）-C
（2）
108.4
（2）
109.9
109.6
O
（1）-C
（1）-C（10）
115.3
（2）
114.6
114.4
C（3）-C（4）-C（18）
109.3
108.6
108.5
C（3）-C（4）-C（19）
109.3
109.1
109.2
C（18）-C（4）-C（19）
109.3
107.3
107.3
C（5）-C（4）-C（18）
110.7
（2）
107.3
107.3
C（5）-C（4）-C（19）
107.9
116.1
116.1
O
（2）-C（20）-C（10）
111.26（19）
110.5
110.3
O
（2）-C（20）-O（3）
108.94（18）
109.7
109.8
O（3）-C（7）-C（6）
123.2（3）
107.9
107.8
O（3）-C（7）-C（8）
107.1
（2）
109.4
109.5
O（3）-C（20）-C（10）
111.15（19）
111.4
111.3
O（4）-C（14）-C（8）
105.99（18）
106.6
111.8
O（4）-C（14）-C（13）
111.7
（2）
106.6
111.8
O（5）-C（15）-C（8）
127.6
（2）
127.5
127.5
O（5）-C（15）-C（16）
125.3
（2）
125.7
125.6
C（13）-C（16）-C（17）
130.5（3）
130.2
130.1
C（15）-C（16）-C（17）
123.2（3）
122.7
122.8
C
（1）-C（10）-C（20）
113.86（19）
113.8
113.6
C（9）-C（10）-C（20）
110.03（18）
109.7
109.7
C（20）-O
（2）-C（21）
112.3
（2）
113.2
113.5
两面角（°）
O
（1）-C
（1）-C
（2）-C（3）
-173.5
（2）
-173.6
-174.3
O
（1）-C
（1）-C（10）-C（5）
-175.2
（2）
-174.6
-173.9
O
（1）-C
（1）-
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