欧洲药品生产质量管理规范中文.docx

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欧洲药品生产质量管理规范中文

欧洲药品生产质量管理规范

目录

第一章质量管理

原则...........................................................................2

质量保证.......................................................................2

药品生产质量管理规范（GMP）......................................................2

质量控制（QC）...................................................................3

产品质量审核...................................................................3

第二章人员

原则...........................................................................4

通则...........................................................................4

关键人员.......................................................................4

培训...........................................................................5

人员卫生.......................................................................5

第三章厂房和设备

原则...........................................................................6

通则...........................................................................6

生产区.........................................................................6

贮存区.........................................................................7

质量控制区.....................................................................7

辅助区.........................................................................7

设备...........................................................................7

第四章文件

原则...........................................................................8

通则...........................................................................8

文件要求.......................................................................8

第五章生产

原则..........................................................................12

通则..........................................................................12

生产过程中交叉污染的预防......................................................12

验证..........................................................................13

原料..........................................................................13

生产操作：

中间产品和待包装产品.................................................13

包装材料......................................................................13

包装操作......................................................................14

成品..........................................................................14

不合格品、回收及退回物料.......................................................14

第六章质量控制

原则..........................................................................15

通则..........................................................................15

质量控制实验室管理规范........................................................15

销售产品的稳定性考察..........................................................16

第七章委托生产与委托检验

原则..........................................................................18

通则..........................................................................18

委托方........................................................................18

受托方........................................................................18

合同..........................................................................18

第八章投诉与召回

原则..........................................................................19

投诉..........................................................................19

召回..........................................................................19

第九章自查

原则..........................................................................19

第一章质量管理

原则

生产许可证持有厂家只能生产医药产品，以确保药品符合其预期的使用目的，符合销售许可证的要求，并不因药品安全性、质量或药效方面的问题而给患者带来风险。

达到这一质量目标是高层管理者的责任，同时也需要公司各部门、各层次的职员以及公司的供应商和销售商的参与并承担义务。

为了确保达到该质量目标，必须全面设计并正确贯彻实施包括GMP与质量控制（QC）在内的质量保证（QA）体系。

该体系应用文件明文规定并对其有效性加以监控。

质量保证体系的所有部门都必须充分配备胜任的人员，适宜足够的厂房、设备及设施。

与此同时，生产许可证持有者及受权人员具有另外的法律责任。

1.1质量保证、GMP和质量控制的基本概念是内在相互联系的。

这里叙述的主要目的是强调它们之间的关系以及药品生产和控制中的重要性。

质量保证

1.2质量保证是一个宽泛的概念，它包括影响产品质量的所有问题，是确保药品质量符合预期使用目的而进行组织管理的总和。

因此质量保证是由GMP本规范之外的其他因素所组成。

质量保证体系对于药品的生产而言，应保证：

（1）药品的设计与开发应按照GMP和GLP的要求进行；

（2）生产和控制操作应有明确规定，并采用GMP；

（3）明确规定管理职责；

（4）安排生产、供应和使用正确的原、辅、包材料；

（5）对中间产品进行必要的控制、进行其他任何过程控制和验证；

（6）按照规定的程序，正确地加工与核查成品；

（7）在受权人确认批产品按照销售许可证和其他与药品生产、检验和释放有关的法规要求进行生产和质量控制，并签发合格证之前，药品不得销售或供应；

（8）尽可能对药品贮存、销售及随后的处理做出满意的安排，以保证药品在货架寿命期内的质量；

（9）建立自检和/或质量审计程序，定期对质量保证体系的有效性和适用性进行评价。

药品生产质量管理规范（GMP）

1.3GMP是质量保证的一部分，它确保药品始终按照适合于其使用目的的质量标准进行生产和控制，并符合销售许可证的要求。

GMP涉及生产和质量控制，其基本要求如下：

（1）所有生产工艺应有明确规定，根据经验进行系统的审核，并证明能够始终如一地生产出符合质量标准的药品。

（2）应对生产工艺的关键步骤和工艺的重要变更进行验证。

（3）提供所有GMP必需的设施，包括：

a.资历合格并经过培训的人员；

b.适宜的厂房和空间；

c.合适的设备及配套设施；

d.正确的物料、容器和标签；

e.经批准的程序和指令；

f.合适的贮存设施和运输设备。

（4）指令和程序应使用清楚明了的语言，并适用于所提供的设施。

（5）操作者应经过培训，以便按正确地按照程序进行操作。

（6）生产过程中采用手工和/或记录仪填写记录，以证明已完成的所有生产步骤是按照确定的程序和指令要求进行的，产品达到预期的质量和数量。

任何重要偏差都应详细记录和调查。

（7）采用合适的方式保存生产记录（包括销售记录），以便追溯各批产品的完整历史。

（8）应将产品销售（批发）中影响质量的风险减至最低限度。

（9）建立从销售或供应渠道收回任何一批产品的系统。

（10）了解上市产品的用户投拆，调查质量缺陷的原因，并采取的相应的整改措施，以避免再次发生。

质量控制（QC）

1.4.质量控制是GMP的一部分，它涉及取样、质量标准和质量检验、机构、文件和放行程序，以确保进行必要的相关检验，在判定质量符合要求之前，物料不得使用，产品不得销售或供应。

质量控制的基本要求如下：

（1）有适宜的设施、经过培训的人员和批准的程序，以便对原辅料、包装材料、中间产品、待包装品和成品进行取样、检查、测试以及必要时按照GMP要求对环境进行监测。

（2）由质量部门批准的人员并使用已批准的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装品和成品进行取样。

（3）对检验方法进行验证。

（4）采用手工和/或记录仪进行记录，以证明规定的取样、检查和测试程序均已完成。

详细记录出现的任何偏差，并进行调查。

（5）成品应含有符合销售许可证规定的定性、定量要求的活性成分，应具有规定的纯度，包装在合适容器中，并正确加贴标签。

（6）记录应包括检查结果以及物料、中间产品、待包装品和成品依照质量标准进行检验的评价结果。

产品评价包括对有关生产文件的审核与评价以及对偏离规定程序的偏差的评价。

（7）任何一批产品在未经受权人按照销售许可证的要求审核并签发合格证之前，不得放行销售或供应。

（8）原料有充足的对照品，产品应保留以便用于将来必须的产品检验，除产品的大包装外，产品保留最终包装形式。

产品质量审核

应对药品定期进行质量回顾以证明所用工艺的始终一致性，并重点反映出变化趋势。

产品质量回顾一般情况下每年进行一次，并形成文件。

内容至少应包括：

（1）对产品中所使用的原辅料进行质量回顾，特别是那些由新供应商提供的原辅料。

（2）对关键的过程控制和成品的检验结果进行质量回顾。

（3）对所有不符合质量标准的批次进行回顾。

（4）对所有关键性的偏差或不符合项以及与之相关的调查进行回顾。

（5）对所有工艺或检验方法的变更进行回顾。

（6）对销售许可证变更内容的申报/批准/拒绝批准的情况进行回顾，包括第三国申报的资料。

（7）对稳定性监测结果进行回顾。

（8）对所有与质量相关的退货、投诉、召回进行回顾，包括那些只出口的药品。

（9）对以前整改措施的适合性进行回顾。

（10）对于新的销售许可证，则对其执行情况进行回顾。

（11）已进行验证的设备清单和再验证的日期。

生产厂家和销售许可证的持有者应对产品质量回顾的结果进行评价，对于差异，应评价其是否采取整改措施或是否应进行再验证。

进行整改的原因应形成文件。

对于已同意的整改措施应通过有效的方法适时完成。

产品质量回顾可根据产品类型进行相应的分类，例如：

固体制剂、液体制剂、无菌产品等。

当工艺发生重大变更和/或对工艺进行了再验证时，应将一个批次或多个批次的产品列入稳定性考察计划。

无论如何，每年应对每一产品的一个批次进行稳定性考察；如果某产品每年的生产批次不足一批，那么所生产的每一批产品都应列入稳定性考察计划。

当生产厂家与销售许可证的持有者不是同一单位时，应签订技术协议详细说明双方在生产和产品质量回顾方面各自相应的职责。

受权人应确保产品质量回顾适时进行，并且确保其结果的准确性。

第二章人员

原则

良好的质量保证体系的建立和保持以及药品的正确生产都需要依靠人来完成，因此必须有足够的高素质人员来承担企业的全部工作和责任。

应清楚地了解并记录各自的职责。

所有人员均应了解与其有关的GMP的原则，并接受其工作所需要的初步培训和继续培训，其中包括卫生学知识的培训。

通则

2.1.生产厂应有足够数量的具有资格和实践经验的人员，任何一个人所担负的责任不应太多，以免出现质量隐患。

2.2.生产厂应有组织机图，重要岗位的负责人应有明确的书面岗位职责，并有权履行其职责。

他们职责可以委派给具有满意资历水平的副职人员代理。

执行GMP的有关人员的职责，不应有空缺或重叠。

关键人员

2.3.关键人员包括生产部门负责人和质量控制部门负责人，如果其中至少一人不负责75/319/EEC《指南》第22条款中所描述的职责，则应指定受权人（QP）负责。

通常，关键岗位人员应为全职人员。

生产部门和质量控制部门的负责人不能兼任。

在较大的生产厂里，有必要将2.5、2.6、2.7条所列的一些职能委派给代理人。

2.4.受权人（QP）的职责在75/319/EEC《指南》第22条款中有详细描述，概括如下：

a）对于在欧共体内生产的药品，受权人必须确保每批药品的生产和检验符合《指导》的条款和销售许可证

（1）

b）对于在欧共体之外生产的药品，受权人必须确保每批进口药品在进口国均经过第22条款1（b）中规定的检查。

c）受权人在产品放行前必须在记录或相应文件中证明每批产品符合第22条款的规定。

履行以上职责的人员必须符合《指南》第23条款的要求,他们将始终如一、持续地在生产企业中履行他们的职责。

2.5.生产部门的负责人应负以下职责：

（1）确保产品按适当的文件进行生产和贮存，以达到质量要求。

（2）批准与生产操作相关的规程，并确保其严格地执行。

（3）确保生产记录在送到质量控制部门前经受权人评估和签字。

（4）检查所属部门设施、设备的维护保养情况。

（5）确保相关验证工作的进行。

（6）确保所属部门人员按照需要进行初级和继续的培训。

2.6.质量控制部门负责人应负以下职责：

（1）有权批准或拒绝原料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的使用或发放。

（2）评估批生产记录。

（3）确保所有必须检验项目的进行。

（4）批准质量标准、取样规程、检验方法和其它质量控制程序。

（5）批准和检查委托检验工作。

（6）检查所属部门设施、设备的维护保养情况。

（7）确保相关验证工作的进行。

（8）确保所属部门人员按照需要进行初级和继续的培训。

质量控制部门的其它责任在第六章中概述。

2.7.生产部门和质量控制部门的负责人同行对质量负有分别或共同的责任。

关于国家法规方面的内容包括：

◆书面程序和其它文件（包括修订）的批准；

◆生产环境监控；

◆工厂卫生；

◆工艺验证；

◆培训；

◆物料供应商的批准和检查；

◆合同生产厂的批准和检查；

◆物料和产品贮存条件的确定和监控；

◆记录的保存；

◆检查对GMP的执行情况；

◆对影响产品质量的因素进行检查、调查和取样。

培训

2.8.生产厂应对进入生产区或质量控制实验室的人员（包括技术、维护和清洁人员）以及那些从事的活动可能对产品质量产生影响的人员进行培训。

2.9.对于新员工，除GMP理论和操作的基础培训外，还应对他们进行与其岗位相关的职责培训，以及再培训，并定期评价培训的实际效果。

培训应有计划，并根据情况由生产部门或质量控制部门负责人批准。

应保存培训记录。

2.10.对于在污染危险区（例如：

洁净区或其它从事高活性、毒性、污染性和致敏性物料的区域）工作的人员，应给予特殊的培训。

2.11.参观人员和未经过培训的人员不得进入生产区和质量控制区域。

如果这种情况不能避免时，应事先告诉他们在进入上述区域时，特别要注意个人卫生并按规定穿戴防护服。

对他们应严格监督。

2.12.培训期间，应对质量保证的概念和有助于增进对其理解、执行的所有措施进行充分讨论。

人员卫生

2.13.应建立详细的卫生规程，并使之适应工厂内的不同需要，它应包括与人员的健康、卫生行为、人员着装相关的程序。

每一个进入生产和质量控制区域的人员都应了解并严格执行这些程序。

卫生规程应由管理人员改进，并在培训时进行充分讨论。

2.14.所有新招聘的人员都应接受身体检查。

生产企业应确保有相关程序，以保证生产人员明白人员健康状况与产品质量密切相关。

在第一次体检后，应根据工作和个人健康状况的需要，再次进行体检。

2.15.应采取措施确保任何患有传染病及体表有外伤的人员不得从事药品生产操作。

2.16.所有进入生产区的人员应穿着与生产操作相适应的防护服。

2.17.禁止在生产区和贮存区饮食、咀口香糖和吸烟，或贮存食品、饮料、香烟和个人药品。

通常，在生产区或其它任何可能影响产品质量的区域禁止任何不卫生的行为。

2.18.生产操作人员的手不得直接接触未包装的产品以及任何与产品接触的设备部位。

2.19.应指导人员使用洗手装置。

2.20.特殊药品（如：

无菌制剂）的生产要求见附录。

第三章厂房和设备

原则

厂房和设备的位置、设计、结构、改建和维护保养应适合于所进行的操作。

为了避免交叉污染、灰尘或污垢以及其它影响产品质量的因素，厂房和设备的布局及设计应使产生误差的危险减至最低限度，并易于有效的清洁和维护保养。

厂房

通则

3.1.厂房的位置选择应在考虑保证生产的同时，可使对物料或产品产生污染的危险减至低的环境。

3.2.厂房的维护工作应细致，以确保在维修和维护保养操作不会危及产品质量。

应按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁和必要的消毒。

3.3.厂房应有适当的照明、温度、湿度和通风条件。

这些条件不得对生产和贮存中的药品质量或设备的精准操作产生直接或间接的影响。

3.4.厂房的设计和配备应能最大地防止昆虫和其它动物的侵入。

3.5.应采取措施防止未经准许的人员进入厂房。

生产区、贮存区和质量控制区不得成为不在这些地方工作的人员的通道。

生产区

3.6.为了使由于交叉污染引起药品质量事故的危险减至最低限度，一些特殊药品[如：

高致敏性物质（如：

青霉素类）或生物制品（如：

活微生物制品）的生产应采用专用设施。

另外一些产品（如：

某些抗生素、激素、细胞毒素、高活性药物和非医药用产品）的生产不应在同一设施中进行。

在特殊情况下，这些产品的生产不得不使用同一设施时，可安排同一品种不同批次连续生产，但必须采取特殊的防范措施，并经过必要的验证。

具有工业毒性的产品（如：

杀虫剂和除草剂）的生产不得与药品生产使用同一厂房。

3.7.厂房应按实际生产制造的顺序及所要求的洁净级别进行合理布局。

3.8.生产区和中间贮存区应足够大，设备和物料的摆放应有固定有规律的位置，以使不同药品和药品成份之间混淆的危险减至最低限度、避免交叉污染、最大限度地减小生产操作和质量控制步骤的遗漏或差错。

3.9.对于原料、内包装材料、中间体或待包装产品暴露放置的环境，其内表面（如：

墙壁、地板和天花板）应光滑、无裂缝、接口严密、无可理性物质脱落、易于有效清洁和必要时的消毒。

3.10.线管、照明设施、通风端和其它辅助设施在设计和安装时应避免出现不易清洁的凹陷处。

对于这些设施的维护保养，应尽可能地在生产区外进行。

3.11.排水管口的尺寸应适当，并有防倒流装置。

水道应尽可能避免开放式，如必须为开放式时，应较浅，以便于清洁与消毒。

3.12.选用适当的空调设备（包括温度以及必要的湿度和过滤装置），以保证生产区内通风良好，即适宜于产品和操作者，又不影响外部环境。

3.13.原辅料的称量应在专门的称量间中进行。

3.14.为了防止交叉污染并有利于清洁，对易产生粉尘的操作（如：

干品的取样、称量、混合和生产操作和的包装），应有特殊措施。

3.15.为了防止混批和交叉污染，包装车间应有特殊的设计和布局。

3.16.生产区尤其是生产线的目检部位应有良好的照明设备。

3.17.生产过程控制可以在生产区内进行，但不得对生产构成危险。

贮存区

3.18.贮存区的面积应足够大，以便于各种物料和产品（原辅料和包装材料、中间体、待包装品和成品，待检产品，合格产品、不合格产品、退货产品或召回产品）有次序地分类存放。

3.19.贮存区的设计或改建应确保良好的贮存条件，特别应清洁、干燥、并保持适宜的温度。

如果需要特殊的贮存条件（如，温度、湿度），应提供，并定期检查和监控。

3.20.收发货区应能保证物料和产品免受气候的影响。

接收区的设计与装备应使物料外包装在贮存前得到必要的清洁。

3.21.待检品隔离贮存时，该区域必须有明显的标志并仅限于受权人员进入。

任何系统取代物理隔离系统时，应有同等的安全性。

3.22.原辅料的取样通常应在隔离的取样区内进行。

如果取样是在贮存区进行，应采取适当措施，以防止污染或交叉污染。

3.23.不合格、召回会退回的物料或产品应分区存放。

3.24.高活性物料或产品应贮存于安全区内。

3.25.印字包装材料与药品的一致性是至关重要的，应特别注意这些材料的安全贮存。

质量控制区

3.26.质量控制实验室一般应与生产区分开。

这对生物检定、微生物