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色酮3甲酸的合成工艺研究

色酮-3-甲酸的合成工艺研究

作者：

仲芯颖褚朝森李天雪王晓丽胡玉涛

来源：

《当代化工》2020年第11期

        摘要：

以色酮-3-甲醛为原料制备色酮-3-甲腈，后经氢氧化钾水解制备色酮-3-甲酸。

考察不同溶剂、氢氧化钾用量、氢氧化钾浓度、温度、时间对水解反应的影响。

结果表明，最佳反应条件为：

乙二醇做溶剂、氢氧化钾与色酮-3-甲腈物质的量比为5∶1、氢氧化钾浓度为9.7mol·L-1、反应温度120℃、反应时间5h，在上述条件下水解反应收率为90%。

两步反应总收率为70%。

产物经高效液相色谱检测，纯度为98.17%。

        关键词：

色酮-3-甲酸;色酮-3-甲醛;色酮-3-甲腈;水解

        中图分类号：

TQ031.5文献标识码：

A文章编号：

1671-0460（2020）11-2423-04

        ResearchonSynthesisofChromone3-CarboxylicAcid

        ZHONGXin-ying1，CHUChao-sen1，2，LITian-xue1，2，WANGXiao-li1，HUYu-Tao1

        （1.LianyungangTCMBranchofJiangsuUnionTechnicalInstitute，Lianyungang222007，China;

        2.LianyungangCommonTechnologicalCenterforDrugResearchandDevelopment，Lianyungang222007，China）

        Abstract：

Usingchromone-3-carboxaldehydeasstartingmaterial，3-cyanochromonewasprepared.Chromone3-carboxylicacidwassynthesizedviahydrolysisof3-cyanochromonebypotassiumhydroxide.Theeffectofsolvent，potassiumhydroxidedosage，potassiumhydroxideconcentration，temperature，timeonhydrolysisreactionwasstudied.Theresultshowedthattheoptimumreactionconditionwasasfollows：

usingethyleneglycolassolvent，moleratioofpotassiumhydroxideand3-cyanochromone5∶1，potassiumhydroxideconcentration9.7mol·L-1，120℃，reactiontime5h.Underaboveconditions，theyieldofhydrolysisreactionwas90%.Thetotalyieldofthetwo-stepreactionwas70%.TheproductpuritydeterminedbyHPLCwas98.17%.

        Keywords：

3-Carboxylicacid;Chromone-3-carboxaldehyde;3-Cyanochromone;Hydrolysis

        色酮-3-甲酸（chromone3-carboxylicacid）是色酮的衍生物[1]，廣泛存在于自然界中，具有抗炎、抗菌、抗癌等生物活性[2-3]。

其分子中含有羧基，可以制成酯、酰胺、酰氯等[4-5]有价值的有机合成中间体物质。

        目前色酮-3-甲酸的合成方法已有报道。

曹玲华[6]等采用Jones氧化法，以色酮-3-甲醛为原料，在硫酸存在下，以丙酮为溶剂，用三氧化铬氧化制得产物，收率39%。

该方法操作简便，但收率低，不经济。

TARUN[7]等报道采用色酮-3-甲醛与硝基甲烷在锌和冰乙酸存在下制备硝酮化合物，后用硫酸在110～115℃下水解制备产物，收率90%。

该方法中使用的原料硝基甲烷为危险化学品，不利于工业化生产。

AMBARTSUMYAN[8]等用色酮-3-甲醛在六甲基磷酰三胺和苯存在下制备产物，收率5%，该方法收率太低，不可取。

YOSHIMASA[9]等报道用色酮-3-甲醛与N-溴代丁二酰亚胺溴代后经水解制备产物，收率达93%。

该方法需要用四氯化碳为溶剂在光照条件下完成，且溶剂使用量较大，难以放大生产。

总体看来，目前色酮-3-甲酸的合成方法存在着收率低、操作难度大、原料危险性高等问题。

        REDDY[10]等报道色酮-3-甲醛在盐酸羟胺、碘化钠存在下，乙腈为溶剂，回流反应可以制得色酮-3-甲腈，成功在色酮母核的3号位引入氰基。

氰基可发生水解、还原等多种化学反应转化为有价值的中间体化合物[11]。

HUANG[12]等报道了用氢氧化锂水解氰基制备羧酸的方法，但氢氧化锂危险性高，价格昂贵，不宜采用。

本研究以此为切入点，设计采用色酮-3-甲醛为原料，与盐酸羟胺、碘化钠在乙腈溶剂中回流反应制备色酮-3-甲腈，后经氢氧化钾水解制备目标产物，反应过程如图1所示。

        1实验部分

        1.1实验材料

        色酮-3-甲醛，分析纯（质量分数99%），上海阿拉丁生化科技股份有限公司;乙二醇，工业级（质量分数95%），上海沃化化工有限公司;其余试剂均为市售分析纯试剂。

        1HNMR在德国Bruker公司AM500MHz共振仪上测定;熔点在上海精密科学仪器有限公司WRS-B型熔点仪上测定;纯度在日本岛津高效液相色谱仪（LC-2010型）上测定。

        1.2实验方法

        1.2.1色酮-3-甲腈的制备

        参照文献[10]方法，取1L三颈瓶，加入色酮-3-甲醛110.4g（0.63mol），盐酸羟胺52.8g（0.76mol），碘化钠47.52g（0.26mol），加入乙腈540mL，加熱回流10h，TLC监测反应完全。

反应液冷却至室温，过滤，100mL乙腈洗涤滤饼，收集滤液，减压浓缩除去溶剂得灰黑色固体。

固体用2L二氯甲烷溶解，溶液依次用2L质量分数为5%地亚硫酸钠溶液洗涤一次，2L纯化水洗涤2次，有机相用无水硫酸钠干燥2h，减压浓缩除去溶剂得灰黑色固体。

固体置于1L三颈瓶中，加入500mL甲醇，搅拌下加热回流30min，移除热源，继续搅拌冷却至室温，过滤得灰色固体产品83.5g（0.49mol），该步反应收率78%。

        熔点：

174～175℃;MS：

171.1（M+）;1HNMR（DMSO）：

δ=7.41-7.58（m，2H，ArH）;δ=7.78（m，1H，ArH）;δ=8.1（dd，1H，ArH）;δ=8.8（s，1H，CH=）。

        1.2.2色酮-3-甲酸的制备

        取色酮-3-甲腈50g（0.29mol）于500mL三颈瓶中，加入乙二醇150mL，搅拌下缓慢加入氢氧化钾81g（1.45mol），此时有明显放热现象，产生大量气泡，待气泡消失，加热反应液至120℃，维持温度8h。

移除热源，待反应液降温至室温，向反应液中加入纯化水150mL，搅拌均匀后将反应液移至1L的分液漏斗中，用二氯甲烷300mL萃取两次，水相倒入500mL烧杯中，冰水浴下缓慢滴加浓盐酸调节至体系pH值为3，继续搅拌2h，析出大量黄色固体，过滤，收集固体。

固体用甲醇重结晶后得终产物色酮-3-甲酸49g（0.26mol），该步反应收率90%。

        两步反应总收率70%;熔点：

201～203℃;MS：

190.1（M+）;1HNMR（DMSO）：

δ=7.62（t，1H，ArH）;δ=7.81（t，1H，ArH）;δ=7.94（m，1H，ArH）;δ=8.17（m，1H，ArH）;δ=9.13（s，1H，CH=）;δ=13.25（s，1H，OH）。

        1.3高效液相色谱（HPLC）检测产物纯度

        色谱柱：

岛津Shim-packVP-ODS型色谱柱（150mm×4.6mm，5μm）。

        流动相：

甲醇∶水（含质量分数0.1%甲酸）=55∶45。

        检测波长：

216nm;柱温：

30℃;进样量：

10μL;流速：

1.0mL·min-1。

        2结果与讨论

        2.1色酮-3-甲腈的合成

        参考文献[10]方法进行色酮-3-甲腈的合成，投料量是文献的6.3倍，研究表明，原料用量增加，反应时间延长，需要10h，明显长于文献报道时间。

溶解粗产物需要的溶剂二氯甲烷的量显著增加，实验过程处理难度增大，最终收率78%，略低于文献报道数据。

        2.2色酮-3-甲酸的合成

        文献[13]报道色酮-3-甲腈在浓盐酸中水解得到产物色酮-3-甲酸，收率较低，为55%。

为提高收率，本研究采用氢氧化钾在碱性条件下进行水解，参考文献[14-15]方法，实验考察了不同溶剂、氢氧化钾用量、氢氧化钾浓度、温度、时间对反应的影响。

        2.2.1不同溶剂的影响

        采用色酮-3-甲腈0.29mol，氢氧化钾0.58mol，溶剂量200mL，反应2h，考察不同溶剂对水解反应的影响，结果见表1。

        实验结果表明，不同溶剂中水解反应结果不同。

其中，水为溶剂时，在回流条件下收率最低，仅8%，这是由于色酮-3-甲腈难溶于水，不能和氢氧化钾分子有效接触，水解反应难以进行;甲醇和乙醇为溶剂时水解反应收率接近，其中乙醇略高于甲醇，这是由于乙醇的沸点较高，回流状态下优于甲醇;乙二醇在100℃下水解收率最高，达45%，由于乙二醇具有较高的沸点（196～198℃），温度可变范围大，是本反应最佳的溶剂。

        2.2.2氢氧化钾用量的影响

        采用色酮-3-甲腈0.29mol，乙二醇200mL，100℃，反应2h，参考文献[16]方法，实验考察氢氧化钾不同用量对水解反应的影响，结果见表2。

        实验结果表明，随着氢氧化钾用量的增加，水解反应收率逐渐增加，当氢氧化钾与色酮-3-甲腈摩尔比为5∶1时，收率达58%，之后继续增加氢氧化钾用量，收率变化不大，综合考虑，5∶1为最佳用量。

        2.2.3氢氧化钾浓度的影响

        采用色酮-3-甲腈0.29mol，氢氧化钾1.45mol，100℃，反应2h，考察氢氧化钾不同浓度对水解反应的影响，结果见表3。

        实验结果表明，溶剂用量少，氢氧化钾浓度高有利于水解反应进行，序号2、3表现出较高的收率，最高达69%;当浓度过高时（序号1），溶质难以均匀分散，反应液较黏稠，受热不均匀，导致反应结果较差，收率仅48%;当浓度较低时（序号4、5、6），分子间接触机会变小，反应结果不理想，收率均低于60%。

研究证实，氢氧化钾浓度为9.7mol·L-1（乙二醇用量为150mL）时收率最高，为69%，故确定9.7mol·L-1为最佳氢氧化钾浓度。

        2.2.4反应温度的影响

        采用色酮-3-甲腈0.29mol，氢氧化钾1.45mol，乙二醇150mL，反应2h，考察不同温度对水解反应的影响，结果见表4。

        实验结果表明，随着反应温度的升高，水解反应收率呈上升趋势，证明高温有利于反应的发生。

当温度升至120℃时，收率达78%，之后随着温度的升高，收率趋于平缓，变化不大。

从节约能源的角度考虑，选择120℃为最佳反应温度。

        2.2.5反应时间的影响

        采用色酮-3-甲腈0.29mol，氢氧化钾1.45mol，乙二醇150mL，120℃，考察不同时间对水解反应的影响，结果见表5。

        实验结果表明，随着反应时间的延长，收率呈上升趋势，当反应时间为5h，收率达90%，之后延长反应时间，收率提升不明显，故确定5h为最佳反应时间。

        综上所述，色酮-3-甲腈水解制备色酮-3-甲酸的最佳反应条件为乙二醇做溶剂、氢氧化钾与色酮-3-甲腈物质的量比为5∶1、氢氧化钾浓度为9.7mol·L-1、反应温度120℃、反应时间5h，此时反应收率最高，达90%。

        2.3产物纯度的检测

        将待测样品配制成0.5mg·mL-1的甲醇溶液，在216nm波长下，采用甲醇∶水（含质量分数0.1%甲酸）体积比55∶45的溶液为流动相，控制柱温30℃，流速1.0mL·min-1，檢测产物纯度，结果见图2。

        结果表明，产物出峰时间为3.177min，杂质出峰时间分别为3.595、3.855、4.115min，产物纯度98.17%。

色酮-3-甲酸在甲醇和水中溶解性不佳，流动相中加入质量分数0.1%甲酸可有效改善峰型，符合检测要求。

        3结论

        以色酮-3-甲醛为原料，首先以78%的收率制得色酮-3-甲腈，后经水解制备了色酮-3-甲酸，该步反应收率为90%，两步反应总收率为70%。

通过研究确定了水解反应的最佳条件：

乙二醇做溶剂、氢氧化钾与色酮-3-甲腈物质的量比为5∶1、氢氧化钾浓度为9.7mol·L-1、反应温度120℃、反应时间5h。

通过高效液相色谱检测产物纯度为98.17%，符合市场要求。

本方法避免了危险化学品的使用，具有收率高、易操作的优点，为色酮-3-甲酸的合成提供了新的思路。

        参考文献：

        [1]MPITIMPITIAN，PETZERJP，PETZER，etal.Synthesisandevaluationofchromonederivativesasinhibitorsofmonoamineoxidase[J].MolecularDiversity，2019，23（4）：

897-913.

        [2]SZULAWSKA-MROCZEKA，SZUMILAKM，SZCZESIOM，etal.Synthesisandbiologicalevaluationofnewbischromonederivativeswithantiproliferativeactivity[J].ArchivderPharmazie，2013，346

（1）：

34-43.

        [3]王晓丽，严丽，褚朝森，等.二氢色原酮-3-甲醛的合成工艺研究[J].当代化工，2019，48（3）：

501-504.

        [4]MILIUTINAM，EJAZSA，IAROSHENKOVO，etal.Synthesisof3，3'-carbonyl-bis（chromones）andtheiractivityasmammalianalkalinephosphataseinhibitors[J].Organic&BiomolecularChemistry，2015，14

（2）：

495-502.

        [5]TALHI，OUALID，PINTO，etal.Synthesisof5-（2-hydroxybenzoyl）-1，3-disubstituteduracils[J].Synlett.，2013，24：

1147-1149.

        [6]曹玲华，张林，顾军.3-（3’-芳基-5’-硫酮-1’，2’，4’-三唑-4’-基）-氨甲酰基色酮类化合物的合成[J].有机化学，2002，22（6）：

405-410.

        [7]TARUNG，RANJANP，CHANDRAKANTAB.Studyofdifferencesinthereactivityofalkylandarylnitronesderivedfrom4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyde[J].JournalOfchemicalresearch，2004

（1）：

47-49.

        [8]AMBARTSUMYANAA，VASILEVATT，CHAKHOVSKAYAOV，etal.Transformationsof4-Oxo-4H-chromene-3-carbaldehydeundertheactionofFe（CO）5[J].RussianJournalofOrganicChemistry，2012，48（3）：

451-455.

        [9]YOSHIMASAM，SEIICHIRON，SHIGETON，etal.Oxidationof4-Oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehydeswithN-bromosuccini-mide[J].SyntheticCommunications，1980，10（12）：

889-895.

        [10]REDDYGJ，LATHAD，THIRUPATHAIAHC，etal.Anefficientonestepconversionof3-Formylchromonesinto3-Cyanochromones[J].OrganicPreparationsandProceduresInternational，2004，36（3）：

287-28.

        [11]王晓丽，褚朝森，胡玉涛，等.1-苯基环丙基甲腈及衍生物的合成[J].精细化工中间体，2017，47（5）：

28-31.

        [12]HUANGA，MORETTOA，JANZK，etal.Discoveryof2-[1-（4-chlorophenyl）cyclopropyl]-3-hydroxy-8-（trifluoromethyl）

        quinoline-4-carboxylicacid（PSI-421），ap-selectininhibitorwithimprovedpharmacokineticpropertiesandoralefficacyinmodelsofvascularinjury[J].JournalofMedicinalChemistry，2010，53（16）：

6003-6017.

        [13]SYLVESTERK，RICHARDEB，MAXIMILIANVS，etal.Substitutedchromone-3-carbonitriles，carboxamidesandcarboxylicacidusefulforpreventingasthmaticsymptoms：

UnitedStates，US3937837[P].1975-01-21.

        [14]董乙文，严丽，王晓丽，等.3-（2-噻吩）丙烯酸的合成工艺研究[J].当代化工，2016，45（11）：

2517-2519.

        [15]褚朝森，王曉丽，彭飞宏，等.3-（2-噻吩）丙烯酸的合成工艺优化[J].四川化工，2018，21（6）：

11-14.

        [16]冯里，王晓丽，褚朝森，等.超声波相转移催化苯乙腈的环丙烷化反应[J].当代化工，2017，46（9）：

1768-1770.