糖尿病肾病初期诊断研究现状.docx

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糖尿病肾病初期诊断研究现状

糖尿病肾病初期诊断研究现状

【关键词】糖尿病肾病蛋白尿诊断标准

中华医学会糖尿病分会制定的DN诊断标准为[1]:

糖尿病病史（常在6～l0年以上），显现持续性微量蛋白尿（UAER达20～200／μg／min或30～300mg／d），即应拟诊“初期DN”；若是病史更长，尿蛋白阳性，乃至显现大量蛋白尿及肾病综合征，即应考虑“临床DN”诊断。

最近几年来研究显示糖尿病在肾小球滤过膜发生转变的同时甚或之前，小管间质已存在功能损伤[2]，且小管间质的损害并非依托肾小球病变，其改变不仅是糖尿病初期肾损害的标志，而且是决定疾病转归的重要因素[3]。

糖尿病肾病可由多种途径损害肾脏，并累及肾脏的所有结构，从肾小球、肾血管到肾小管和肾间质。

1肾小管标记物

肾小管标记物可分为两大类，尿中低分子量蛋白（lowmole-cularweightprotei,LMWP）和尿酶[4]。

尿α1一微球蛋白,β2一微球蛋白β2-MG,视黄醇结合蛋白RBP和CystatinC都属LMWP。

其异样升高反映肾近曲小管重吸收功能障碍;尿N一乙酰β-D-葡萄糖酰苷酶NAG,碱性磷酸酶ALP,丙氨酸氨基肚酶AAP均属反映肾小管细胞损伤的尿酶。

尿THP那么反映远端小管功能。

正常情形下尿中酶的含量很少，肾脏疾病时尿中酶的含量增加。

现将可反映糖尿病肾小管功能损害的常见标记物作一介绍。

α1一微球蛋白（α1-MG）

肾小管功能受损，重吸收障碍时，尿中排泄量增加。

国内外的诸多研究都说明糖尿病患者当尿白蛋白尚在正常水平常，尿α1-MG水平已有升高，其升高早于微量蛋白尿的显现;还早于β2-MG[5]，且在尿中含量稳固，不易受尿PH阻碍，因此尿。

α1-MG是筛查糖尿病初期肾小管功能损害的高灵敏指标。

β2一微球蛋白（β2-MG）

当肾小球滤过和肾小管重吸收功能改变时，可引发血和尿中β2-MG的改变。

当肾小球滤过功能亢进时，血民-MG下降，当肾小球滤过功能消退时，β2-MG升高，当近曲小管重吸收功能消退时，尿β2-MG升高。

可是β2-MG在尿液中含量不稳固，受pH值阻碍（pH<极易分解而造成假阴性，有必要结合尿液有形成份中肾小管上皮细胞的检测来判定肾小管的功能及损伤程度。

尿视黄醇结合蛋白（retinolbindingprotein，RBP）

视黄醇结合蛋白是血液中视黄醇的转运蛋白，为一种低分子质量蛋白，分子质量为21200，在体内要紧由肝脏细胞合成，受全反式视黄醇刺激并与之特异结合，即形成视黄醇-RBP复合物（Holo-RBP）。

其要紧功能是将视黄醇从肝脏转运到血中，血浆中约90％与甲状腺结合前蛋白（TTR）以1：

l：

1结合成三元复合物，从而阻止视黄醇结合蛋白从肾小球滤过[6]。

未结合视黄醇的视黄醇结合蛋白，可自由通过肾小球，在近曲小管被重吸收[13]，重吸收率可达99．97%[14]。

正常时仅有少量从尿中排出，仅为g／min以下[15]。

在DN初期，肾小管形态尚未发生明显病变时，尿视黄醇结合蛋白排泄量已显著增加。

其缘故有两方面，一方面可能是由于DN初期肾小球滤过率增加，大量视黄醇结合蛋白滤出，远远超过肾小管的重吸收能力-另一方面可能是由于肾小管本身已受到损害，致使尿视黄醇结合蛋白含量增加。

因此，视黄醇结合蛋白排泄量增加可作为近端肾小管功能损害的初期诊断指标。

最近几年研究说明，糖尿病患者在持续性微量白蛋白尿显现前视黄醇结合蛋白排泄量已明显增加，提示DN初期，肾小管病变乃至早于肾小球病变，故尿视黄醇结合蛋白也可作为DN的初期诊断指标之一[7]。

Ellis等[18]以为，尿中尿白蛋白/尿视黄醇结合蛋白（UAER／RBP）比值是超级重要的指标，比值降低时，说明初期肾小管受损；当比值升高时，那么预示肾小球损伤或同时并发肾小管损伤。

尿胱抑素C（CystatinC）

CystatinC是一种分子量为13KD的非糖基化的碱性蛋白，是一种半胧氨酸蛋白酶抑制物。

因属小分子，可自由通过肾小球滤膜，在近曲小管重吸收并代谢，不从肾小管分泌。

CystatinC存在于各类体液中，正常人尿中约，而且不受性别、肌肉量、饮食、炎症、胆红素、溶血等因素的阻碍[8]。

国外研究说明在DN前期，即尿微量白蛋白尚处于正常时期，尿CystainC的排出已高于健康人对照组，且CystatinC的灵敏度优于α1-MG，由此可见CystatinC也是反映肾小管初期损伤的灵敏指标[8]。

尿N一乙酰β-D-葡萄糖酰苷酶（NAG）

NAG为来自近由小管溶酶体的尿酶，不能通过肾小球滤过。

正常情形下，肾小管上皮细胞以胞吐形式向尿液中分泌少量的NAG酶，尿液中含量极微且尿NAG排出量相对稳固。

在DN初期，由于肾小球滤出的白蛋白（Alb）在近曲小管被重吸收，激活细胞内的溶酶体酶，使尿NAG排泄增多，尿Alb正常而尿NAG增加，随着DN病程的进展，Alb的滤过率超过肾小管重吸收能力，使得尿Alb与NAG同时增加，故有人以为尿NAG比尿白蛋白有更早的预测价值，它是近曲小管活动性损伤初期诊断的灵敏指标[9]。

由于其反映病变结构的损害，因此也是一个监测病变程度及预后的指标由于NAG在无临床Alb尿时不能透过肾小球滤过，因此只能将其作为近端小管损伤的标志，而非重吸收的标志。

但要注意的是服用某些药物（如氨基糖甙类抗生素、镇痛剂）或归并感染时也会增高。

尿碱性磷酸酶（ALP）

ALP也是重要的尿酶之一，不能经肾小球滤过，正常人尿中的ALP也要紧来自于肾小管上皮细胞分泌。

当肾小管上皮细胞受损，脱落、坏死时，ALP释放到尿液增多，因此，它也是肾小管初期细胞损伤的诊断指标。

但ALP测定所受的阻碍因素较多，测定的准确性和特异性不如NAG。

研究发觉初期糖尿病患者尿ALP显著增高，并与糖化血红蛋白有显著相关性，亦可作为糖尿病初期肾小管损害的标记物[13]。

尿丙氨酸氮基肽酶（AAP）

丙氨酸氮基肽酶存在于近曲小管刷状缘，当肾小管受到损害，患者的临床病症不明显时，尿AAP便开始增高。

尿丙氨酸氮基肽酶同N一乙酰β-D-葡萄糖酰苷酶具有相似的灵敏性及特异性，也是糖尿病初期小管病变的灵敏标记物。

尿Tamm-Horsfall蛋白（Tamm-Horsfallprotein,THP）

THP为大分子糖蛋白，由肾脏髓拌升支粗段及远曲小管起始部上皮内的高尔基体合成和分泌，是尿液中的正常成份，排泄量相对稳固。

当肾功能受损时，尿THP排泄减少。

国外研究发觉，在糖尿病正常白蛋白尿组、微量蛋白尿组、大量蛋白尿组中，尿THP排泄量依次降低，这说明糖尿病患者尿THP降低是远曲小管受损的标志。

2肾小球标志物

尿微量白蛋白

1982年Vibeni等发觉l型糖尿病时尿总蛋白在参考范围内，而尿白蛋白排泄增加，由此提出了“微量白蛋白尿”概念。

并把它作为糖尿病初期肾损害一个灵敏指标。

尿微量白蛋白分子量为69000的中分子量蛋白质，带负电荷。

正常情形下尿中仅有微量排泄，在肾小管中几乎被完全吸收。

当肾小球滤过屏障受损时，微量白蛋白滤过量超出肾小管重吸收量，尿中微量白蛋白含量可升高。

因此，尿微量白蛋白可作为初期肾小球受损的标志蛋白。

此刻以为初期糖尿病肾病的特点是尿液中白蛋白排泄轻度增加（微量白蛋白尿），尿微量白蛋白测定对糖尿病初期肾损害的监测价值已被公认[10]。

微量白蛋白尿的特点[11-12]是白蛋白排泄30～300mg／d，一旦尿中白蛋白超过300mg／d，肾病即可确信，而且是不可逆的。

搜集尿标本必需排除酮症、DM未操纵、泌尿道感染、原发性高血压病、心力衰竭等。

另外，2型DM多同时归并心血管并发症及其他肾脏疾病，故其微白蛋白尿的阻碍因素较多。

免疫球蛋白G

免疫球蛋白G分子量160000，是大分子量免疫球蛋白，尿中含量极微。

在肾小球受损时，尿中免疫球蛋白G才会增加。

因此，尿中免疫球蛋白G升高与肾小球病变的严峻程度有关，大多伴有非选择性蛋白尿。

它随着肾小球病变加重而升高。

转铁蛋白

尿微量转铁蛋白（TRF）也已成为肾小球损伤的重要标记物。

尿转铁蛋白（TRF）TRF属于p一糖蛋白，相对分子分子量为77000，要紧在肝脏合成。

与白蛋白分子类似带负电荷，一样均不能从肾小球滤过，当肾小球基底膜负电荷屏障被破坏时，DN初期肾小球滤过膜中带负电荷成份的硫酸肝素等含量减少，致使电荷屏障受损，而裂孔尚未转变，转铁蛋白与白蛋白相较，相对分子质量相近，但转铁蛋白的等电点～高于Alb等电点（4．5～，故比白蛋白更易滤过肾小球，能更早、更灵敏地反映电荷屏障受损[13]。

因此，尿转铁蛋白是糖尿病微血管并发症较好的预报指标，对DN的初期诊断尿转铁蛋白较尿微量白蛋白更灵敏地反映糖尿病肾病初期肾损害敏。

细胞外基质（ECM）

肾脏系膜ECM包括多种成份，如Ⅳ型胶原（CIV）、层粘蛋白（LAN）、3型前胶原（PIΙΙ）、透明质酸（HA）、纤维连接蛋白、硫酸软骨素、硫酸角质素、唾液酸等。

这些成份不仅是肾脏系膜的要紧组织成份，同时也是肾基底膜的重要成份。

糖尿病在高血糖的情形下，可引发肾小球系膜细胞的增殖、肥大、细胞外基质（ECM）分泌增加，最终致使肾纤维化，因此ECM反映了肾小球基底膜的代谢状态。

在UREA正常的糖尿病患者，CIV、LAN已经高于健康人，而现在肾功能、血压尚在正常范围，提示在糖尿病显现持续微量白蛋白尿之前，肾小球细胞的基质合成和分泌已经增多，肾小球结构已经显现转变。

而待临床上显现持续微量白蛋白尿时，肾小球结构已经显现明显的改变，因此提示血清ECM能够作为DN的预报指标，关于该病的初期诊断有着踊跃的意义[14]。

王蕾等[15]采纳双抗体夹心酶联免疫吸附（ELISA）检测尿Ⅳ型胶原，灵敏度为ml，以为检测尿Ⅳ型胶原对评判糖尿病患者肾小球基底膜的代谢状态iI～DN的初期诊断具有较高的敏摩陛和特异牲。

血清胱抑素C

有资料报导[16]:

健康对照组血清胱抑素C异样检出率为0，本组以为这与血清胱抑素C生物学特性有关。

胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族中的一员，由120个氨基酸残基组成，在人体多数组织中恒定、持续地转录表达，其相对分子质量小（13×103），可自由通过肾小球基底膜，在近端肾小管显现，由肾小管从头吸收并完全代谢，无肾小管分泌，排出仅受肾小球滤过率的阻碍，而不受其他因素如性别、年龄、饮食、血脂水平,炎症反映、恶性肿瘤、肌肉容积、胆红素和溶血等因素的阻碍。

与传统的肾损伤指标相较．血清胱抑素C的一个显著优势在于GFR的轻微下降就能够引发血清胱抑素C水平明显升高。

关于糖尿病组血清胱抑素C的异样检出率达58％，均比血肌酐和血尿素异样检出率高。

本组以为这除和血清胱抑素C对肾功能损伤反映灵敏有关外,与选择的研究对象病情轻重也有专门大关系，假设多为重度肾功能损害患者，那么三者异样检出率相差会减少。

要降低糖尿病患者进展为肾衰的概率，重要的是要及时和准确地评估肾功能的状况，动态观看病情的进展，正确选择药物。

Hock等[17]以为血清Cys-C是一个专门好的监测病程中GFR变化的评估指标，有助于发觉2型糖尿病患者初期肾功能损害。

3肾间质

糖尿病肾病（DN）的病理改变有细胞外基质的沉积和肾小球基底膜肥厚，临床上出此刻微量蛋白尿期部份患者肾脏结构的损害已经较明显。

血转化生长因子β1（TGF-β1）、血β2微球蛋白（β2一MG）．尿β2微球蛋白（β2一MG）

有资料显示，TGF-β1，是目前公认的最要紧的肾脏促纤维化因子，在肾间质纤维化进程中起重要作用[18]。

江中林等[19]以为临床上诊断初期肾损害采纳的观看尿中白蛋白的排泄率的方式在尿液标本的质量操纵及搜集方面都存在诸多困难和不便。

因此通过临床观看发觉血清TGF-β一、血β2一MG、尿β2一MG是诊断糖尿病初期肾损害的灵敏指标，对DN的初期诊断具有必然的临床应用价值。

尿结缔组织生长因子（CTGF）

程岚，王秋月[20]在“结缔组织生长因子在糖尿病肾病诊断中的意义”一文观看糖尿病患者101例及正常对照组30例，研究将DM患者按尿蛋白排泄量（UAE）分成3组（UAE是反映DN严峻程度的指标），比较DM患者在不同UAE时尿CTGF的水平，发此刻正常蛋白尿期尿结缔组织生长因子（CTGF）水平就显著高于正常对照组，微量蛋白尿组及临床蛋白尿组尿CTGF水平升高加倍明显，尿CTGF水平与尿蛋白排泄量呈显著正相关。

提示CTGF可能参与了DN的发生进展。

指出：

结缔组织生长因子（CTGF）可能参与了糖尿病肾病的发生进展并起着重要作用，检测尿中CTGF关于DN初期的诊断及医治都有重要意义。

细胞外基质（ECM）

细胞外基质肾脏系膜ECM包括多种成份，如CIV、LAN、Pm、HA、纤维连接蛋白、硫酸软骨素、硫酸角质素、唾液酸等。

在UREA正常的糖尿病患者CⅣ、IAN已经高于健康人，而现在肾功能、血压尚在正常范围。

王蕾等[21]采纳双抗体夹心酶联免疫吸附法（EUSA）检测尿Ⅳ型胶原，灵敏度为ng/rnl，以为检测尿Ⅳ型胶原对评判糖尿病患者肾小球基底膜的代谢状态和DN的初期诊断具有较高的灵敏性和特异性。

总之，确诊DN前必需除外其他肾脏疾病，必要时需做肾穿刺病理检查。

组织病理检查如见肾小球无明显细胞增生，仅系膜基质弥漫增宽及GBM普遍增厚（需靠电镜检查证明），尤其显现Kimmelstiel-Wil～n结节时，诊断即确立。

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