5药物制剂稳定性.docx

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5药物制剂稳定性

第五章药物制剂稳定性

 一、名词解释

1.pHm             2.广义酸碱催化         3.晶型

4.抗氧剂           5.加速试验4.影响因素试验

 二、思考题

1.制剂中药物化学降解的途径有哪些？

试分别举例说明。

2.影响药物降解的处方因素有哪些？

外界因素有哪些？

试分别叙述解决方法。

3.药物稳定性试验方法有哪些？

试分别叙述之。

4.固体制剂稳定性的特点有哪些？

5.稳定性研究范围主要包括哪几个方面

 三、选择题

（一）、A型题（最佳选择题）

1、对于药物降解，常用降解百分之多少所需的时间为药物的有效期

A、5%    B、10%    C、30%    D、50%    E、90%

2、对于药物降解，常用降解百分之多少所需的时间为药物的半衰期

A、5%    B、10%    C、30%    D、50%    E、90%

3、盐酸普鲁卡因的降解的主要途径是

A、水解    B、光学异构化    C、氧化    D、聚合    E、脱羧

4、Vc的降解的主要途径是

A、脱羧    B、氧化    C、光学异构化    D、聚合    E、水解

5、酚类药物的降解的主要途径是

A、水解    B、光学异构化    C、氧化    D、聚合    E、脱羧

6、酯类的降解的主要途径是

A、光学异构体    B、聚合    C、水解    D、氧化    E、脱羧

7、关于药物稳定性叙述错误的是

A、 通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期

B、 大多数药物的降解反应可用零级、一级反应进行处理

C、 药物降解反应是一级反应，药物有效期与反应物浓度有关

D、大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著

E、 温度升高时，绝大多数化学反应速率增大

8、影响易于水解药物的稳定性，与药物氧化反应也有密切关系的是

A、pH    B、广义的酸碱催化    C、溶剂    D、离子强度    E、表面活性剂

9、在pH—速度曲线图最低点所对应的横座标，即为

A、最稳定pH    B、最不稳定pH    C、pH催化点

D、反应速度最高点    E、反应速度最低点

10、关于药物稳定性的酸碱催化叙述错误的是

A、 许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH—催化水解，这种催化作用也叫广义酸碱催化

B、 在pH很低时，主要是酸催化

C、 pH较高时，主要由OH—催化

D、在pH—速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定pH

E、 一般药物的氧化作用也受H+或OH—的催化

11、按照Bronsted—Lowry酸碱理论关于广义酸碱催化叙述正确的是

A、许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH—催化水解，这种催化作用也叫广义酸碱催化

B、有些药物也可被广义的酸碱催化水解

C、接受质子的物质叫广义的酸

D、给出质子的物质叫广义的碱

E、常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、硼酸盐均为专属的酸碱

12、对于水解的药物关于溶剂影响叙述错误的是

A、溶剂作为化学反应的介质，对于水解的药物反应影响很大

B、lgk=lgk∞—k’ZAZB/ε表示溶剂介电常数对药物稳定性的影响

C、 如OH—催化水解苯巴比妥阴离子，在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度

D、如专属碱对带正电荷的药物的催化，采取介电常数低的溶剂，就不能使其稳定

E、 对于水解的药物，只要采用非水溶剂如乙醇、丙二醇等都可使其稳定

13、对于水解的药物关于离子强度影响叙述错误的是

A、 在制剂处方中，加入电解质或加入盐所带入的离子，对于药物的水解反应加大

B、 lgk=lgk0+1.02 ZAZBμ表示离子强度对药物稳定性的影响

C、 如药物离子带负电，并受OH—催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度增加

D、如果药物离子带负电，而受H+催化，则离子强度增加，分解反应速度低

E、 如果药物是中性分子，因ZAZB=0，故离子强度增加对分解速度没有影响

14、影响药物制剂稳定性的制剂因素不包括

A、溶剂    B、广义酸碱    C、辅料    D、温度    E、离子强度

15、药物稳定性预测的主要理论依据是

A、Stock’s方程    B、Arrhenius指数定律    C、Noyes方程

D、Noyes—Whitney方程    E、Poiseuile公式

16、影响药物稳定性的环境因素不包括

A、温度    B、pH值    C、光线    D、空气中的氧    E、包装材料

17、影响药物制剂稳定性的外界因素的是

A、温度    B、溶剂    C、离子强度    D、pH值    E、表面活性剂

18、焦亚硫酸钠（或亚硫酸氢钠）常用于

A、弱酸性药液    B、偏碱性药液    C、碱性药液    D、油溶性药液   E、非水性药液

19、适合弱酸性水性药液的抗氧剂有

A、亚硫酸氢钠    B、BHA    C、亚硫酸钠    D、硫代硫酸钠    E、BHT

20、适合油性药液的抗氧剂有

A、焦亚硫酸钠    B、亚硫酸氢钠    C、亚硫酸钠    D、硫代硫酸钠    E、BHA

21、关于稳定性试验的基本要求叙述错误的是

A、 稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验

B、 影响因素试验适用原料药和制剂处方筛选时稳定性考察，用一批原料药进行

C、 加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用一批供试品进行

D、供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致

E、 加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致

22、影响因素试验中的高温试验要求在多少温度下放置十天

A、40℃    B、50℃    C、60℃    D、70℃    E、80℃

23、加速试验要求在什么条件下放置6个月

A、40℃RH75%   B、50℃RH75%    C、60℃RH60%    D、40℃RH60%    E、50℃RH60%

24、某药降解服从一级反应，其消除速度常数k=0.0096天—1，其半衰期为

A、31.3天    B、72.7天    C、11天    D、22天    E、96天

25、某药降解服从一级反应，其消除速度常数k=0.0096天—1，其有效期为

A、31.3天    B、72.7天    C、11天    D、22天    E、88天转贴于：

265考试

（二）、B型题（配伍选择题）

[1—4]

A、弱酸性药液    B、乙醇溶液    C、碱性药液

D、非水性药    E、油溶性维生素类（如维生素A、D）制剂

下列抗氧剂适合的药液为

1、焦亚硫酸钠

2、亚硫酸氢钠

3、硫代硫酸钠

4、BHA

[5—8]

A、高温试验    B、高湿度试验    C、强光照射试验    D、加速试验    E、长期试验

5、供试品要求三批，按市售包装，在温度40±2℃，相对湿度75±5%的条件下放置六个月

6、是在接近药品的实际贮存条件25±2℃下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据

7、供试品开口置适宜的洁净容器中，在温度60℃的条件下放置10天

8、供试品开口置恒湿密闭容器中，在相对湿度75±5%及90±5%的条件下放置10天

 （三）、X型题（多项选择题）

1、药物降解主要途径是水解的药物主要有

A、酯类    B、酚类    C、烯醇类    D、芳胺类    E、酰胺类

2、药物降解主要途径是氧化的药物主要有

A、酯类    B、酚类    C、烯醇类    D、酰胺类    E、芳胺类

3、关于药物稳定性的酸碱催化叙述正确的是

A、 许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH—的催化水解，这种催化作用也叫专属酸碱催化

B、 在pH很低时，主要是碱催化

C、 pH较高时，主要由酸催化

D、在pH—速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定pH

E、 一般药物的氧化作用，不受H+或OH—的催化

4、按照Bronsted—Lowry酸碱理论关于广义酸碱催化叙述正确的是

A、 许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH—的催化水解，这种催化作用也叫广义酸碱催化

B、 有些药物也可被广义的酸碱催化水解

C、 接受质子的物质叫广义的酸

D、给出质子的物质叫广义的碱

E、 常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱

5、对于水解的药物关于溶剂影响叙述错误的是

A、 溶剂作为化学反应的介质，对于水解的药物反应影响很大

B、 lgk=lgk∞—k’ZAZB/ε表示离子强度对药物稳定性的影响

C、 如OH—催化水解苯巴比妥阴离子，处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度

D、若药物离子与进攻离子的电荷相反，则采取介电常数低的溶剂，可使药物稳定

E、 对于水解的药物，只要采用非水溶剂如乙醇、丙二醇等都可使其稳定

6、对于水解的药物关于离子强度影响叙述错误的是

A、 在制剂处方中，加入电解质或加入盐所带入的离子，对于药物的水解反应加大

B、 lgk=lgk0+1.02ZAZBμ表示溶剂对药物稳定性的影响

C、 如药物离子带负电，并受OH—催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度降低

D、如果药物离子带负电，而受H+催化，则离子强度增加，分解反应速度加快

E、 如果药物是中性分子，因ZAZB=0，故离子强度增加对分解速度没有影响 

7、对于药物稳定性叙述错误的是

A、 一些容易水解的药物，加入表面活性剂都能使稳定性的增加

B、 在制剂处方中，加入电解质或加入盐所带入的离子，对于药物的水解反应减少

C、 须通过实验，正确选用表面活性剂，使药物稳定

D、聚乙二醇能促进氢化可的松药物的分解

E、 滑石粉可使乙酰水杨酸分解速度加快

8、影响制剂降解的处方因素有

A、pH值    B、溶剂    C、温度    D、离子强度    E、金属离子

9、关于药物水解反应的正确表述

A、 水解反应大部分符合一级动力学规律

B、 一级水解速度常数K=0.693/t0.9

C、 水解反应速度与介质的pH有关

D、酯类、烯醇类药物易发生水解反应

E、 水解反应与溶剂的极性无关

10、适合弱酸性药液的抗氧剂有

A、焦亚硫酸钠    B、亚硫酸氢钠    C、亚硫酸钠    D、硫代硫酸钠    E、BHT

11、适合油性药液的抗氧剂有

A、焦亚硫酸钠    B、BHA    C、亚硫酸钠    D、硫代硫酸钠    E、BHT

12、防止药物氧化的措施

A、驱氧    B、避光    C、加入抗氧剂

D、加金属离子络合剂    E、选择适宜的包装材料

13、包装材料塑料容器存在的三个问题是

A、有透气性    B、不稳定性    C、有透湿性    D、有吸着性    E、有毒性

14、凡是在水溶液中证明不稳定的药物，一般可制成

A、固体制剂    B、微囊    C、包合物    D、乳剂    E、难溶性盐

15、影响因素试验包括

A、高温试验    B、高湿度试验    C、强光照射试验

D、在40℃RH75%条件下试验   E、长期试验16、在药物稳定性试验中，有关加速试验叙述正确的是

A、 为新药申报临床与生产提供必要的资料

B、 原料药需要此项试验，制剂不需此项试验

C、 供试品可以用一批原料进行试验

D、供试品按市售包装进行试验

E、 在温度（40±2）℃，相对湿度（75±5）%的条件下放置三个月

17、药物稳定性试验方法用于新药申请需做

A、影响因素试验    B、加速试验    C、经典恒温法试验

D、长期试验    E、活化能估计法

参考答案：

一、名词解释

1.pHm：

在pH-速度曲线图中最低点所对应的横坐标，即为最稳定pH值，以pHm表示。

2.广义酸碱催化：

按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。

有些药物可被广义的酸碱催化水解，这种催化作用叫广义的酸碱催化。

3.晶型：

药物在结晶过程中，所形成的不同的空间结构。

4.抗氧剂：

是药物制剂中添加的一种辅料，目的是为了防止制剂中的有效成分因被氧化而讲解失效。

二、思考题

1.制剂中药物化学降解的途径有哪些？

试分别举例说明。

答：

1）水解：

如盐酸普鲁卡因的水解，生成对氨基苯甲酸与二乙氨基乙醇；

2）氧化：

如维生素C分子中含有烯醇基，记忆被氧化；

3）异构化：

如左旋肾上腺素在pH4左右产生外消旋化作用；

4）聚合：

如氨苄西林的浓溶液在贮存过程中能发生聚合反应，生成二聚物；

5）脱羧：

如对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚。

2.影响药物降解的处方因素有哪些？

外界因素有哪些？

试分别叙述解决方法。

答：

影响药物降解的处方因素及解决办法：

1）pH值的影响：

以pH值对水解反应速度常数k的对数作图，得到pH速度曲线图，图中曲线最低点对应的横坐标，即为最稳pH值。

2）广义酸碱催化的影响：

在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。

3）溶剂的影响：

对于水解的药物，可采用非水溶剂，如乙醇、丙二醇、甘油等使其稳定。

4）离子强度的影响：

离子强度会对降解速度产生一定的影响，可通过控制电解质，抗氧剂，缓冲剂的加入量达到控制降解速度的目的。

5）表面活性剂的影响：

表面活性剂的存在有可能使某些药物的分解速度加快，因此需通过实验，正确选用表面活性剂。

6）处方中基质或赋形剂的影响：

需考虑到药物与辅料之间相互作用的问题，因此正确筛选辅料。

影响药物降解的外界因素及解决办法：

1）温度的影响：

温度升高，绝大多数的化学反应速度加快，因此，对于那些对热特别敏感的药物，药根据药物的性质，设计合适的剂型，采取合理的工艺条件，以保证产品质量。

2）光线的影响：

对于光敏感的药物制剂，在制备过程中要避光操作，选择包装亦非常重要，避光贮存。

3）空气的影响：

对于易被氧化的药物来讲，在制备时可加入适量抗氧剂进行保护，但应注意主要是否与其发生相互作用。

4）金属离子的影响：

可选用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具，同时还可加入螯合剂。

5）湿度和水分的影响：

通过测定原辅料的临界相对湿度，进行湿度的控制。

6）包装材料的影响：

在产品试制过程中，进行“装样试验”，对各种不同包装材料进行认真的选择。

3.药物稳定性试验方法有哪些？

试分别叙述之。

答：

1）影响因素实验：

①高温实验：

供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，若供试品含量低于规定限度时，在40℃条件下同法进行试验，若60℃无明显变化，则不再进行40℃试验。

②高湿实验：

供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃于相对湿度90%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。

若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。

③强光照射实验：

供试品开口放置在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。

2）加速实验：

供试品要求三批，按市售包装，在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，在实验期间第1、2、3、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。

在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制定的质量标准，则应在中间条件下即在温度30℃±2℃，相对湿度65%±5%的情况下进行加速试验，时间仍为6个月。

相对湿度的调节可用Na2CrO4饱和溶液（30℃，相对湿度64.8%）。

3）长期试验：

供试品要求三批，按市售包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下放置12个月，每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月取样一次，按稳定性重点考察项目检测。

12个月以后仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测。

将结果与0月比较，以确定药品的有效期。

对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制定在低温贮存条件下的有效期。

4.固体制剂稳定性的特点有哪些？

答：

1）固体药物一般分解较慢，需要较长时间和精确地分析方法；

2）固体状态的药物分子相对固定，不像溶液那样可以自由移动和完全混合，因此具有系统的不均匀性，含量等分析结果很难重现；

3）一些易氧化药物的氧化作用往往限于固体表面，而将内部分子保护起来，以致表里变化不一。

5.稳定性研究范围主要包括哪几个方面？

答：

1）化学方面

  化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化，包括药物与药物之间，药物与溶媒、附加剂、杂质、容器、外界物质（空气、光线、水分等）之间，产生化学反应而导致制剂中药物的分解变质。

  2）物理方面

   物理稳定性是指药物制剂因物理性状的变化，导致原有质量下降，甚至不合格，如乳剂的分层、破裂；混悬剂中颗粒的结块或粗化；片剂的松散、崩解性能的改变等。

一般物理变化引起的不稳定，主要是制剂的外观质量受到影响而主药的化学结构不变，但经常会影响制剂使用的方便性。

   3）生物学方面 　

  制剂由于生物学变化引起的不稳定，如微生物的污染、滋长、繁殖引起药物制剂发霉、腐败变质等。

三、选择题

A型题

1、B  2、D  3、A  4、B  5、C  6、C  7、C  8、A  9、A  10、A  11、B  12、E  13、A  14、D  15、B  16、B  17、A  18、A  19、A  20、E  21、C  22、C  23、A  24、B  25、C

B型题

[1—4]AACE  [5—8]DEAB

X型题

1、AE  2、BCE  3、AD  4、BE  5、BDE  6、ABCD  7、ABE  8、ABD  9、AC  10、AB  11、BE  12、ACDE  13、ACD  14、ABCE  15、ABC  16、AD  17、ABD