肿瘤肝癌完整临床研究方案protocol方案撰写.docx
《肿瘤肝癌完整临床研究方案protocol方案撰写.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肿瘤肝癌完整临床研究方案protocol方案撰写.docx（85页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
肿瘤肝癌完整临床研究方案protocol方案撰写
1.前言9
1.1背景9
1.1.1肝细胞癌（HCC）9
1.1.2XX药物10
1.1.3临床经验11
1.2试验原理12
2.试验目的16
3.研究者和其他研究参与人员17
4.试验计划18
4.1试验设计和计划18
4.2数据监察委员会（DMC）21
4.3研究人群的选择21
4.3.1纳入标准：
22
4.3.2排除标准：
24
4.4受试者从试验中退出26
4.5提前终止试验/关闭试验中心27
4.6治疗28
4.6.1受试者接受的治疗28
4.6.2试验药品0勺识别28
4.6.3受试者分组方法31
4.6.4试验中剂量的选择31
4.6.5剂量改变31
4.6.6盲法34
4.6.7先前治疗和伴随治疗35
4.6.8治疗依从性36
4.7试验变量37
4.7.1有效性变量37
4.7.2安全性变量38
4.7.3生物标记物变量38
4.7.4评估阶段39
治疗周期39
4.7.4.1筛选阶段；服用研究药物前39
4.7.4.2试验结束随访46
4.7.4.3试验后随访48
4.7.5观察及测量结果48
4.8数据质量49
4.9文件记录49
5.伦理和法律方面49
5.1伦理委员会（EC）或机构审查委员会（IRB）49
5.2试验的伦理指导50
5.3卫主主管机构许可/授权50
5.4受试者信息与知情同意书50
5.5保险51
5Akn气1
6••统计方法和福亲蒜赢崑二二二二二二二二二二二二二二二二二51
6.1统计及分析计划51
6.1.1分析人群51
6.1.2基线和人口学特征51
6.1.3主要有效性分析52
6.1.4其它有效性终点52
6.1.5安全性分析54
6.1.6中期分析：
54
6.2样本大小的确定54
7.不良事件54
7.1不良事件监测55
7.2不良事件定义55
7.2.1不良事件55
7.2.2严重不良事件56
7.2.3非预期的不良事件57
7.2.4不良事件和试验药品之间的关系58
7.2.5不良事件的严重程度59
7.2.6不良事件记录59
7.3严重不良事件/妊娠的报告59
&资料的使用和发表60
9.参考文献61
10.附录63
10.1试验流程图64
10.2AASLD标准66
10.3纽约心脏协会（NYHA）心功能分级67
10.4实验室参数分析68
10.5生物标记物分析69
10.5.1血浆蛋白（非基因）生物标记物69
10.5.2生物标记物样本70
10.6病人报告的结果（PRO）问卷72
10.6.1EQ-5D73
10.6.2FACT-Hep（版本4）76
10.7低/高/中脂肪饮食的定义和举例81
10.8评估肿瘤缓解的RECIST定义修订83
10.9ECOG行为状态分级84
TTTTTTTTTT
TT1观察结果所得分数22
预定的治疗剂量改变水平33
手•足综合征分级33
中断用药和剂量改变的皮肤毒性标准34
XX药物用药中断和剂量改变的血液学标准35
XX药物用药中断和剂量改变的非血液学标准（除了皮肤毒性）a35
词汇表和缩写
°C
摄氏度数
°F
华氏度数
pL
微升
AASLD
美国肝脏疾病研究协会
AE
不良事件
AFP
甲胎蛋白
ALT
丙氨酸转氨酶（也称血清谷丙转氨酶）
AML
急性髄性白血病
ANC
绝对中性粒细胞数
AST
天冬氨酸转氨酶（也称血清谷草转氨酶）
BCLC
巴塞罗纳临床肝癌分期（BCLC）
bid
每天两次
BUN
血尿素氮
CAD
冠状动脉疾病
CBC
全血细胞讣数
CRF
病例报告表
CT
计算机断层扫描
CTC
通用毒性标准
CTCAE
通用不良反应分级标准
CYP3A4
细胞色素P4503A4
CXR
胸部X线检查
DCSI
研发核心安全性信息
dL
分升
DMC
数据监察委员会
DNA
脱氧核糖核酸
EC
伦理委员会
ECG
心电图
ECOG
美国东部肿瘤协作组
EDC
电子数据采集
Eg
例如,举例
EQ-5D
欧洲生存质量量表Euroqol-5D
ERK
细胞外信号调节激酶
Etc
等等，及其他
FACT-Hep
肝胆肿瘤治疗功能评定量表
G
克
GCP
药品临床试验规范
G-CSF
粒细胞集落刺激因子
GI
胃肠道
HBV
乙型肝炎病毒
HCC
肝细胞癌
HCV
丙型肝炎病毒
HIV
人免疫缺陷病毒
IB
研究者手册
ICH
国际协调会议
i.e.
那就是,即
IEC
独立伦理委员会
IFN
干扰素
INR
国际标准化比率
IRB
机构审查委员会
ITT
意向治疗
IVRS
L
交互式语音应答系统升
LAK
淋巴因子激活的杀伤细胞
LD
最长直径
LDH
乳酸脱氢酶
MAPK
丝裂原活化蛋口激酶
MEK
MAPK/ERK激酶
mg
毫克
mL
毫升
mm
毫米
MRI
磁共振成像
MRR
医学试验报告
N/A
不适用
NCI
美国国家癌症研究所
NM
纳摩尔
NMR
核磁共振
NYHA
纽约心脏协会
OS
总存活期
o乙
盎司
PD
疾病进展
PDGFR-B
血小板衍生生长因子受体B
PE
体格检查
PEI
无水酒精注射
pERK
磷酸化细胞外信号调节激酶
PO
口服,经口
PR
部分缓解
PRO
病人报告结果
PS
行为状态
PT
凝血酶原时间
PTT
部分促凝血酶原时间
QD
每天一次
QOD
隔日一次
RBC
红细胞计数
RCC
肾细胞癌
RECIST
实体瘤疗效评价标准
RFA
射频消融
SAE
严重不良事件
SD
疾病稳定
SGOT
血清谷草转氨酶
SGPT
血清谷丙转氨酶
SOP
标准化操作规程
SPC
产品特性总结
TACE
肝动脉栓塞化疗
TNM
肿瘤淋巴结转移
TTP
肿瘤进展时间
TTUP
无法治疗的进展时间
TUNEL
末端脱氧核昔酰基转移酶介导性dUTP切口末端标记
ULN
正常值上限
US
超声
USA
美国
VEGF
血管内皮生长因子
VEGFR-2
血管内皮生长因子受体・2
VEGFR-3
血管内皮生长因子受体・3
WBC
血白细胞计数
WHO
世界卫生组织
1.前言
除了以下信息外，也可参考《研究者手册》和山试验申办方提供的任何其他资料。
1.1背景
1.1.1肝细胞癌（HCC）
肝细胞癌是肝脏最常见的原发恶性肿瘤。
在全世界最常见的癌症中，肝细胞癌排名第五，在癌症相关死亡的最常见病因中排名第三
（1）；在欧洲和美国，在肝硬化患者的死亡原因中位居首位（2,3）。
在未来二十年，肝细胞癌患者人数将不断增加，这可以部分反映在目前丙型肝炎流行（4）,发病率在2015年至2020年达到稳定（5）的悄况。
通过在2005年对全球667,000名患者和美国17,550名患者的发病率评佔，证实了肝细胞癌的发病率在逐步上升（6）。
据估计，在二十年内，欧洲和美国的肝细胞癌（主要和丙型肝炎病毒感染有关）的发病率将和日本持平，而在美国，到2020年，肝细胞癌患者数量继续增加81%（按约13.000/年为基线讣算）（7）。
山于乙型肝炎和丙型肝炎感染的差异，肝细胞癌的发病率在地理位置上存在很大的差别。
大部分的病例（＞80%）发生在撒哈拉以南非洲和东亚。
仅中国一个国家，就占据了全世界病例的55%o在儿乎所有人口当中，男性肝癌的发病率高于女性，总性别比率大约为2.4
（1）o
大多数肝细胞癌（HCC）病例（60-80%）是山慢性肝炎和肝硬化引起的。
肝硕化的主要病因包括：
慢性乙型肝炎和丙型肝炎、饮酒、脂肪变性、糖尿病、特定用药或暴露于毒性制剂、遗传疾病和代谢疾病（8）o已经证实肥胖是肝细胞癌发生的一个独立风险因素（9,10）o在这些不同的病因中，常见的致病途径是被认为是癌前疾病的慢性炎症（11）o
国际癌症研究署将乙型肝炎（HBV）和丙型肝炎（HCV）归类为致癌原因。
在全球，乙型肝炎是肝细胞癌最常见的潜在病因。
乙型肝炎病毒携带者的肝细胞癌患病风险是普通人群5-15倍。
大部分的乙型肝炎相关的肝细胞癌病例（70-90%）都是在肝硬化患者中发生的（12）。
在亚洲，慢性乙型肝炎病毒携带者发展成为肝细胞癌的比率为0.4-0.6%/年，而在肝硬化患者中，这一数字增加到2-6.6%o在全世界，有3亿8千万人感染了HBV。
在西方国家和日本，主要的风险因素是HCV感染和过度饮酒，以及其他原因引起的肝硬化。
丙型肝炎患者每年的肝癌发病率在3.7-7.1%（13）o在全世界，丙型肝炎病毒感染的人数估计有1亿7千万，并且日前还没有预防疫苗可接种。
在这些患者当中，有20-30%的人会发展为肝硬化。
在肝硬化患者中，每年的肝癌发病率为3-5%,并且最终会有三分之一的患者发展成为肝癌。
在酒精性肝硬化患者中，每年的肝癌发病率为0.2-1.8%（13）oLI前还没有大规模的前瞻性研究来确定其他病因引起的肝硬化患者中的肝癌发病率，但这部分患者的肝癌致病风险明显高于其他正常人群（7）。
1.1.2XX药物
甲苯磺酸XX药物的化学名和结构式在第462节中列出。
XX药物是一种多激酶抑制剂，可对肿瘤增生和血管生成产生作用。
XX药物能够抑制肿瘤细胞上靶点的活性，包括抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族成员。
此外，XX药物还抑制酪氨酸激酶受体，包括Flt-3、Kit、Ret、血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）.血管内皮生长因子受体-3（VEGFR-3）、血小板衍生生长因子受体p（PDGFR）
（15）。
已经有报道称，经RAF/丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（ERK）（MEK）/ERK激酶通路引起的血管生成和信号传递，在肝细胞癌的发
展过程中起很重要的作用。
和相邻的非肿瘤肝脏组织相比，除了高度血管化外，人类肝细胞癌肿瘤还具有MAP激酶（MAPK）的高度表达和活性增强等特点
（16）。
在很大比例的肝细胞癌患者的肿瘤中，都出现了Raf激酶异构体的表达。
通过主要发病因素如HBV和HCV感染以及促有丝分裂生长因子，可激活RAF/MEK/ERK通路（17）。
在对PLC/PRF/5（p53-突变型、K-Ras-突变型、以及B-Raf野主型）和HepG2（p53野生型、K-Ras-突变型、以及B-Raf野生型）肝细胞癌细胞系的体外研究中，评佔了XX药物对肝细胞癌肿瘤细胞的直接影响
（18）oXX药物抑制MEK和ERK的磷酸化，降调细胞周期蛋口D1水平，并以不依赖MEK/ERK的方式减少eIF4E的磷酸化水平和下调抗细胞凋亡蛋口Mcl-1o和对MEK/ERK依赖和非MEK/ERK依赖的信号通路的作用相同，XX药物在两种HCC细胞系中都可抑制肿瘤增生和诱导凋亡。
有研究采用PLC/PRF/5HCC肿瘤异种移植物模型，对XX药物的抗肿瘤疗效和作用机制进行了体内描述（18）。
在作用机制的研究中，XX药物在PLC/PRF/5肿瘤异种移植物中，可抑制ERK和eIF4E的磷酸化、减少微血管区域（通过CD34免疫组织化学评佔），并能诱导肿瘤细胞凋亡（由TUNEL染色评定）。
这些研究结果显示：
XX药物在肝细胞癌模型中的抗肿瘤活性可能和其对肿瘤血管生成的抑制（VEGFR和PDGFR）以及对肿瘤细胞增生/存活的直接作用有关（Raf激酶的信号依从和信号独立机制）。
XX药物的初步抗肿瘤活性已经在多种类型的肿瘤中有报道，包括肾细胞癌（RCC）、肝细胞癌（HCC）、黑色素瘤、甲状腺癌、急性髓性口血病（AML）、卵巢癌、肉瘤、胰腺癌和结直肠癌。
1.1.3临床经验
对XX药物的临床研究始于2000年6月。
直到2008年3月为止，XX药物已经在全世界约50个国家被批准用于治疗肾细胞癌；在约45个国家，XX药物可用于治疗肝细胞癌。
在治疗不可切除性肝细胞癌方面，已经证实了XX药物能够延长患者的存活时间。
XX药物对不可切除性肝细胞癌的疗效和安全性的结论是基于一项国际、多中心III期试验，试验方案100554,试验标题为“观察XX药物治疗晚期肝细胞癌的III期随机、安慰剂对照试验”。
这是一项大型的（602名受试者）、国际性的、随机的、双盲的、安慰剂对照试验。
研究结果显示：
和安慰剂相比，服用XX药物（400mg,一天两次）的受试者的总存活期（OS）具有统计学差异和临床明显改善（19）。
另外一项大型的、国际性的、随机的、双盲的、安慰剂对照的III期肝细胞癌试验在亚洲-太平洋地区进行。
在该项试验中，有226名亚洲的晚期肝细胞癌患者参加。
和前面的试验相同，本次试验的结果也证实了接受XX药物治疗的亚洲肝细胞癌受试者的总存活期具有显著性的和具有临床意义的改善。
到LT前为止，已经有39000名癌症患者单独服用过或结合其他化疗药物服用过XX药物。
正在进行的II期和III期试验包括：
一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，比较吉西他滨（gemcitabine）、顺钳（cisplatin）和XX药物联合与吉西他滨、顺钳和安慰剂联合在治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效；另外还有关于非小细胞肺癌（NSCLC）、转移性乳腺癌、头颈癌和顽固性的慢性粒细胞白血病（CML）等方面的多项非对照试验。
1.2试验原理
传统上，将肝细胞癌的治疗分为可能治愈和姑息治疗。
手术切除、肝移植和局部消融归类为可能治愈，因为这些疗法在谨慎选择的患者中能到达完全缓解，并且5年存活期的比率可达到40-70%（和不治疗患者的20%相比）（20,21）。
分期为早期肝癌（单个v5cm的肿瘤或者至多三个<3cm肿瘤）、肝脏功能代偿良好的患者适合接受这些可能治愈疗法。
在初次诊断时，仅有15-30%的肝细胞癌患者适合接受手术切除（22）o
肝移植是一种明确用于肿瘤v5cm或者至多三个S3cm肿瘤的疗法，其复发率（5年为10-15%）明显优于手术切除。
但是，器官捐献的严重缺乏，限制了肝移植疗法的使用。
对于那些不能接受手术切除或肝移植的早期肝细胞癌患者，经皮消融是最佳选择。
在日本的一些医学中心，经皮消融是首选的治疗方法
（2）<>
这方面应用最为广泛的技术为无水酒精注射（PEI）和射频消融（RFA）。
其他应用的较少的技术包括：
冷冻疗法、微波疗法、经皮酷酸注射和激光疗法（22）o
PEI消融术是指在超声引导下将无水酒精直接注射进入病灶。
PEI消融术要求重复注射（注射天数分开），是一种耐受良好的疗法，副作用较少，在肝细胞癌v2cm的患者中的完全缓解比率能达到90-100%,而肿瘤大小在2-3cm之间的患者的完全缓解率能达到70%o肿瘤大小在3-5cm之间的，50%患者达到完全缓解。
缓解率低的原因可能是山于瘤内间隔限制了注射液扩散进入肿瘤引起。
ChildPughA级的患者的5年存活率为50%（22-24）o
RFA疗法使用射频来引起对肿瘤组织的热损害。
该疗法可在超声、CT或MRI引导下经皮使用，也可在腹腔镜或剖腹术过程中使用。
对于大小＜2cm的肿瘤，
RFA的疗效和PEI类似，但对于〉2cm的肿瘤，RFA所需的疗程较短并效果较佳。
但是，和PEI相比，RFA治疗的并发症发生率较高（10%）（胸腔积液、腹膜出血）。
局部消融和手术切除术后的癌症复发率类似（3年为50%,5年为70%）（22-24）。
经皮消融术的疗效可以在治疗一个月后，通过CT或MRI检查来评估。
没有出现造影剂吸收现象则表示肿瘤坏死，如果持续出现造影剂吸收则表示治疗失败
（23）o
肝动脉栓塞化疗（TACE）
在进展过程中，肝细胞癌表现出非常活跃的新血管生成活性（25）。
肝动脉栓塞化疗的原理是与粘性乳液（如碘化油）一起注射如多柔比星、丝裂霉素和顺钳等药物，并以明胶海绵、聚乙烯醇（PVA）颗粒或球状栓塞剂栓塞血管，中断肿瘤的动脉血供，从而造成肿瘤的梗死及随后的坏死。
和全身化疗相比，肝动脉栓塞化疗的优势在于能将高浓度药物传递到肿瘤部位，并且减少对全身暴露。
有报道称，动脉栓塞能够让15-55%的患者病情达到部分缓解，并且可明显地延缓肿瘤进展和血管侵袭（26）。
一项对不可切除性肝细胞癌的随机临床试验的系统回顾和meta分析表明，栓塞化疗可延长患者存活期。
最佳适合接受栓塞化疗的人群为那
些肝脏功能良好和无症状多结节肿瘤，并且无血管侵袭或肝外扩散的患者
（27）o
一般认为，对于那些不可切除性肝细胞癌和保留足够肝脏功能的患者，肝动脉栓塞化疗是一种有效的姑息疗法。
但是，LI前还没有一种被普遍接受的肝动脉栓塞化疗疗法。
由于栓塞技术的选择，不同试验中心之间的化疗方案有很大的差别。
理想的肝动脉栓塞化疗应可以使化疗药物在肿瘤内的浓度最大化并可持久维持，在外周血的抗癌药物浓度最低，并可破坏肿瘤血管。
DCBead（Biocompatibles英国公司生产）经特殊设计，用于肝动脉栓塞化疗。
该产品由预成型的、柔软的、可变形的、用于封闭血管的微球体组成，从而可达到阻塞LI标肿瘤血流的L1的。
DCBead由聚乙烯醇大分子单体组成，可以以一种可控方式加载化疗药物，如多柔比星。
在很多国家，多柔比星已经过核准用于治疗多种恶性肿瘤，并广泛用于治疗肝细胞癌。
DCBead主要用于栓塞恶性高血运肿瘤的供血动脉，诱导缺血、肿瘤细胞分解和缺氧，依次引起不同的血管反应。
多柔比星以一种可控方式从DCBead中释放出来，进入肿瘤内，局部起作用（29-32）。
DCBead的临床前试验证实，注射后，多柔比星能持久连续地释放，可达14天
（29,30）o另外，临床前和临床试验已经表明，和不使用DCBead的动脉内注射相比，使用DCBead的多柔比星全身血浆浓度明显低下（30,34）。
通常悄况下，在DCBead的小瓶中加入50到75mg的多柔比星。
加入的药量达到150mg/次时，仍能保持其安全性和有效性（2&34）。
当多柔比星全身使用时，其最大的推荐终身剂量为450-550mg/m2,主要是防止出现心脏毒性。
在临床前和临床试验中已经证实，DCBead可减少多柔比星的全身暴露（28-32,34）,但至今仍未重新评佔和终身剂量的关系。
当前的试验并没有将多柔比星的终身剂量限制在450-550mg/m2o肿瘤内药物浓度的增加和外周血浓度降低，可以取得好的效果并使毒性降到最低。
在Vx-2动物模型进行的药物代谢动力学试验表明，和动脉内注射多柔比星的对照动物相比，栓塞后多柔比星的血浆浓度最小，显示药物保持在肿瘤内（30）o在肿瘤内，多柔比星的浓度在栓塞后三天达到最大值，并可维持较高的浓度达7天，在14天时，浓度降低。
在一项最近进行的临床试验表明，和传统的肝动脉栓塞化疗相比，加入多柔比星的DCBead的外周血浓度明显降低
（p=0.00002）（34）。
DCBead的这些性质在栓塞化疗中使用的其他栓塞材料中并未出现。
总之，XX药物的双重作用机制（肿瘤细胞增生抑制和血管生成抑制）加上已经证实的该药物对晚期肝细胞癌的疗效，使得研究XX药物结合DC-Bead和多柔比星的肝动脉栓塞化疗治疗中期肝细胞癌患者，从而达到减缓肿瘤进展和增加患者存活时间的试验具有足够的原理基础。
生物标记物评估
XX药物是一种多激酶抑制剂，可减少肿瘤细胞体外增生。
在无胸腺小鼠的人类肿瘤异体移植物中，XX药物可广泛地抑制肿瘤生长，并可减少肿瘤血管生成。
XX药物能抑制肿瘤细胞上靶点（C-Raf、B-Raf、V600EB-Raf>KIT和FLT-3）和肿瘤血管上靶点（C-Raf、VEGFR-2、VEGFR-3、RET和PDGFR-B）的活性。
RAF激酶（C-Raf、B-Raf、和V600EB-Raf）是丝氨酸/苏氨酸激酶,而KIT、RET、FLT-3、VEGFR-2.VEGFR-3、和PDGFR-B是酪氨酸激酶受体。
可检测更有可能从特定药物中获益的患者群体的实验室分析方法，能很大程度地提升癌症患者的临床管理。
XX药物能抑制许多关键增生信号，包括Raf激酶和VEGFR-2o如果多种肿瘤特性能够帮助检测肿瘤对XX药物的敬感性，就有可能检测出哪一种已知的生物学靶点在确定药物的适合治疗人群中起重要作用。
在当前试验中，我们将通过评佔血浆中有限数量的侯选蛋口生物标记物（6-7个）来探究多种预测和可能预测的分析方法。
侯选蛋白生物标记物包括：
VEGFA、VEGF-C.PDGF-BB和可溶性受体，如VEGFR、s-Kit和sMET,以评估不同生物标记物在疾病预后和治疗反应方面的作用。
这些分析方法涉及假定的致病机制，可明确XX药物的关键生物学靶点或可能影响XX药物的抗肿瘤活性。
试验中还将评估其他生长因子（如Ang-2、HGF、IGF-2、和bFGF）是否为肿瘤进展的潜在耐药因子。
将对在基线时和治疗过程中收集的血浆样本进行循环候选蛋口（非基因）生物标记物评佔。
请参阅附录10.5,以获得关于特定生物标记物评估原理方面的更多信息。
此外，还将进行血浆DNA的基因药理/遗传分析，检测基因多态性或表观遗传（甲基化状态）如卩-自连环蛋白、PI3KCA、或RASSFIA,这些研究都是试验性质的。
在附加的基因遗传试验中，需要单独自愿签署知惜同意书。
2.试验目的
评估XX药物或安慰剂在与结合DCBead和多柔比星的TACE（肝动脉栓塞化疗）联合治疗中期肝细胞癌方面的有效性和安全性。
主要有效性目的：
在采用DCBead的TACE治疗的中期肝细胞癌病人的肿瘤进展时间（TTP）方面，证明XX药物优于安慰剂。
次要目的：
•总存活期（OS）
•无法治疗的进展时间（TTUP）
•血管侵袭/肝外扩散时间
•安全性
其它目的：
•通过FACT-Hep和EQ-5D问卷评估病人报告结果（PRO）
•生物标记物评估
•缓解等级（RECIST修订版）
3.研究者和其他研究参与人员
试验主管和医学专家将安排协调研究者负责签署MRR,
本次试验的协调研究者/主要研究者
姓名：
JordiBruix,医学博士，教授
地址：
BCLCGroup.LiverUnit
HospitalClinic,UniversityofBarcelona,IDIBAPS
Barcelona,Spain
电话：
+34932279803
姓名：
JosepM.Llovet,医学博士，教授
地址：
DivisionofLiverDiseases
MountSinaiSchoolofMedicine
MadisonAve1425.11F-70
NewYork,NY,US
电话：
+1212-2413923
或BCLCGroup.LiverUnit
HospitalClinic,UniversityofBarcel
升级会员 