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维吾尔药新药治疗湿疹临床研究
维吾尔药新药治疗湿疹临床研究
技术指导原则（试行）
一、概述
湿疹（Eczema）是一种常见的由多种内外因素引起的表皮及真皮浅层的炎症性皮肤病。
临床上急性期皮损以丘疱疹为主，有渗出倾向，慢性期以苔藓样变为主。
具有对称性、渗出性、瘙痒性、多形性和复发性等特点，以皮疹多样性、对称分布、剧烈瘙痒反复发作、有渗出倾向、易演变成慢性为特征。
其可发生于任何年龄，任何部位，任何季节，但常在冬季复发或加剧。
湿疹在维吾尔医属“库巴依热体肤”范畴，其维吾尔医学名为“水疮病”。
维吾尔医认为，机体内外因素使肝脏的自然力下降，所生成体液的量发生变化，继而使机体自然力及体液之间的相辅相成功能失调，当超出人体自我调节功能范围时而导致湿疹。
临床上常见由异常血液质、紫色胆液质、咸性粘液质、异常黑胆质所致。
本指导原则的内容只是技术评审部门和业内专家目前较为一致的看法和认识，除了引用或在相关的药品监管法规和技术要求中已经规定的内容外，不是法规意义上要求必须强制执行的内容，具体实践中如果有与本指导原则不一致的地方，只要有充分的科学证据说明其临床试验的科学性、合理性，也同样获得认可。
同时，随着医学科学和医疗实践的发展，疾病诊断、治疗的手段会不断改进，药物临床试验的设计评价方法也会随之更新，因而，本指导原则的观点为阶段性的，如果随着医学科学的发展出现了更加科学合理和公认的方法，应该及时采用，
本指导原则旨在用于指导维吾尔药新药治疗湿疹临床研究的试验设计。
需要特别说明的是，本指导原则不能代替研究者根据具体药物的特点进行有针对性的、体现药物作用特点和试验目的的临床试验设计。
研究者应根据试验药物的维吾尔医组方特点、临床试验目的，在临床前研究结果基础上，结合学科进展以及临床实际，并遵照药物临床试验质量管理规范要求，以科学的精神、严谨的态度，合理设计与实施临床试验，以便客观评价维吾尔药新药治疗湿疹的有效性与安全性。
二、临床试验要点
维吾尔药新药临床试验需根据立题依据和目的，确定临床定位，制定药物的临床试验计划，明确不同阶段的临床试验目的而制定相应的临床试验方案，各期临床试验之间应进行合理衔接和有效地推进，依据前期研究获得信息来设计下一期的临床试验，并根据不同阶段的临床试验研究结果不断地进行风险/受益评估，尽可能在早期淘汰毒性大、风险高或无效的药物，以控制药物研发风险。
维吾尔药有效成份、有效部位的制剂需进行维吾尔医辩证分型、剂量探索等研究，应采取最新、公认的维吾尔医辩证分型研究设计方法，为Ⅲ期确证性研究提供依据。
需注意组方合理，处方与致病体液型相对应。
湿疹临床易诊断，治疗困难，易复发，其病因病机尚不十分清楚。
长期的临床实践证明，维吾尔药治疗湿疹有独到之处和特色优势，积累了丰富的实践经验和成果。
采取成熟及清除疗法、内服药物疗法、外用药物疗法和非药物疗法等综合治疗方法及其技术，其疗效显著。
临床治疗湿疹首先确定临床分期（急性期、亚急性期和慢性期），而后确定临床试验目的。
根据试验目的，其临床定位主要是缓解瘙痒，待症状减轻后通过延缓和减轻发作时间与程度，恢复并加强皮肤的屏障功能，使皮损恢复到正常。
一般情况下临床试验疗程急性期为15天，慢性期为30天，门诊或住院治疗。
基于维吾尔医药理论及试验用药，对成熟剂、清除剂的使用考虑确定属于以下哪一种情况再进行严谨的临床试验设计，在临床方案中详细说明：
第一种为不需要使用成熟剂、清除剂；第二种为试验药与成熟剂、清除剂同时使用；第三种为试验药物须在成熟剂、清除剂使用完之后再使用。
按照统计学原理，第三种情况可采用两阶段随机法，即第一阶段标准治疗（给予口服成熟剂、清除剂）结束后，观察结果再随机分组继续进行临床试验。
（一）诊断标准
1.西医诊断标准
本病的西医诊断标准、分型标准根据最新的相关标准制定。
诊断湿疹可参考中华医学会发布的《临床诊治指南：
皮肤病与性病分册》（2006年）。
2.维医证侯诊断标准
维吾尔药新药临床试验中维吾尔医证候的选择应符合方证对应的基本原则，证候诊断标准根据最新的相关标准制定。
亦可根据维吾尔药物的特点、目标适应症特点，依据维吾尔医理论自行制定，但应提供科学性、合理性依据，并具有临床实际可操作性。
3.量化标准
（1）主要疗效指标：
皮损形态、皮损面积、瘙痒等单项疗效指标。
瘙痒面积，瘙痒程度、持续时间、发作频率、瘙痒缓解期，瘙痒对睡眠及工作的影响，以及用药后变化。
记录皮疹面积、形态、性质、颜色变化情况，并对皮损进行观察照相。
（2）维吾尔医证侯评价：
以治疗前后维吾尔医证侯、症状转化指数，评价其辩证分型及其患者内环境的变化情况。
（二）受试者选择
1.纳入标准
（1）符合湿疹西医诊断标准的患者。
（2）符合湿疹维吾尔医诊断标准的患者。
（3）确定临床分期（临床试验应将急性期、亚急性期和慢性期分开）。
（4）18岁以上成年人进行试验。
（5）知情同意，志愿受试。
2.排除标准
根据试验药物的特点、目标适应症及其有效性、安全性及伦理学等因素合理制定排除标准。
（1）结核、肿瘤或其他基础疾病。
（2）合并严重的心功能不全、肝、肾系统等严重原发性疾病（注：
肝功能ALT、AST超过正常值范围上限2倍，Cr超出正常值上限范围）。
（3）近2周内服过类固醇药物,和/或1周内服过维甲酸类药物或外用过类固醇制剂。
（4）计划妊娠、妊娠期、哺乳期妇女。
（5）怀疑或确有酒精、药物滥用病史。
（6）过敏体质（对2种以上食物或药物过敏者），或对本诊疗方案中药物成分过敏者。
（7）根据研究者的判断、具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变，如工作环境经常变动、精神障碍、沟通困难等研究者认为不适宜参加本次临床试验者。
（8）近1个月内参加过其它药物临床研究或正在参加其它临床试验者。
（三）退出/中止标准
1.受试者的退出
根据湿疹的疾病特点，制定退出试验标准和紧急处理措施。
试验开始前，申请人应拟定病情恶化时是否决定受试者退出的具体标准。
（1）出现严重不良事件，根据医生判断应停止该病例临床研究者。
（2）研究中病情加重，或研究中出现了其它影响研究观察的病证，根据医生判断应该停止临床研究者，作无效病例处理。
（3）临床研究方案实施中发生了重要偏差，如依从性太差等，难以评价药物效应。
（4）受试者不愿意继续进行临床试验，向主管医生提出退出临床试验的要求者；或虽未提出退出临床试验，但不再接受药物或检测而失访者。
（5）对脱落的受试者，研究者应采取登门、预约随访、电话、信件等方式，尽可能与受试者联系，询问理由、记录最后一次服药时间、完成所能完成的评估项目。
除上述情况应全面考虑受试者应退出试验的各种不可预测的情况，同时与研究者讨论核准。
对因过敏或其它不良反应、治疗无效而退出临床试验者，研究者应根据受试者实际情况，采取相应的治疗措施。
脱落病例均应妥善保存有关研究资料，既作留档，又可对其疗效和不良事件进行全数据集分析。
2.试验的中止
临床试验中发现药物治疗效果太差甚至无效，不具有临床价值；或临床试验中发生严重安全性问题等，应及时中止试验。
（四）对照选择
在符合医学伦理学原则的前提下，应按照试验设计的要求选择。
应尽量进行安慰剂对照试验，安慰剂应与受试药物完全一致（包括外观、大小、颜色、重量、气味等）。
可采用加载试验设计，即基于基础治疗的安慰剂对照，基础治疗试验组和安慰剂组的剂量应保持完全一致。
在选择化学药或中成药作为对照药时，在适应病种上应具有可比性。
在双盲试验中，阳性对照药与受试药物在形、味等方面差异较大时，可采取双模拟方法进行双盲设计。
如果选择阳性药物对照时，阳性药物应具有充分的临床有效性证据；还应考虑试验药物与阳性药物在功能主治、维吾尔医辩证分型上的可比性。
若采用等效或非劣效设计，界值的确定应该有充分依据。
（五）疗程与有效性指标观测时点设计
根据前期探索性临床试验结果、临床试验目的，试验药物特点和给药途径，发病时间、发病部位等选择合理的疗程和观测时点。
一般研究急性期疗程为15天，慢性期为30天，门诊或住院治疗，并设计科学的随访表进行随访。
研究者应在试验前、治疗中、试验结束后观察并记录湿疹患者的皮疹面积、形态、性质、颜色变化情况，还有治疗前后维吾尔医症状、证候变化的评价。
（六）有效性评价
本病的有效性评价标准可参考中华医学会《临床诊疗指南—皮肤病与性病分册》（2006年）。
主要疗效指标：
皮损形态、皮损面积、瘙痒等单项疗效指标。
包括瘙痒面积，瘙痒程度、持续时间、发作频率、瘙痒缓解期，瘙痒对睡眠及工作的影响，以及用药后变化等。
应记录皮疹面积、形态、性质、颜色变化情况，并对皮损进行观察照相。
次要疗效指标：
次症变化情况如皮肤的其它症状、全身症及维吾尔医症候、症状等。
（七）安全性评价
观察记录一般状况、生命体征（体温、呼吸、心率、血压）、血、尿、便常规、血钙、血磷、肝功能、肾功能和心电图等安全性指标。
应根据临床试验目的、试验药物的处方组成、工艺、临床前药理毒理研究结果、既往临床实践经验、早期临床试验结果，以及适应症特点、受试人群特点等选择或增加必要的、有针对性的、敏感性高的安全性检测指标。
同时，设计合理的安全性指标检测时点，检测时点的具体设置参照相关指导原则。
常规安全性实验室检测时间间隔一般不应大于3个月，维吾尔药有效成份、有效部位的制剂常规检测时间间隔不应大于1个月；即使没有潜在的肝损害风险及前期的肝损害信号，推荐肝功能基本检测项目也至少应包括ALT、AST、TBIL（当TBIL增高时，应追查直接和间接胆红素）、ALP和GGT。
同时应特别注意对心功能、肾功能的监测，选择相应的安全性指标及合理的检测时点。
心脏功能相关检测指标：
十二导联心电图（需常规观察ST—T改变、病理性Q波、各种心律失常、QT/QTc间期）。
肾功能相关检测指标：
尿常规及尿沉渣镜检、微量白蛋白尿（推荐使用即刻尿白蛋白与尿肌酐的比值，UACR）、Scr和/或eGFR（推荐使用简化MDRD公式或CKD—EPI公式）、尿NAG酶。
临床试验期间着重观察可预期的不良反应，并应注意随时观察和记录非预期的不良反应。
试验过程中若出现不良事件和实验室指标的异常，应及时观察受试者伴随症状，并及时复查、跟踪，分析原因。
如有必要及时增加其他相关的安全性检测指标以判断受试者的转归、与药物的相关性。
应及时记录和报告不良事件，尤其是严重不良事件或研究者认为的重要不良事件。
不良事件的分析与判定参照相关的指导原则。
（八）合并用药
1.试验期间禁止加用其它治疗湿疹的药品。
2.合并疾病所必须继续服用的药物或其他治疗，必须在研究病历记录药名（或其他疗法名）、用量、使用次数和时间等，注意对疗程的各个阶段用量变化的记录，以便总结时加以分析和报告。
（九）试验的质量控制
虽然湿疹的发病病机复杂，但与患者生活方式有密切关系，若临床试验前与临床试验时受试者生活环境、饮食习惯、精神状态有较大的变化，则可影响对受试者病情的客观判断。
因此，在临床试验过程中，应保持试验前后每天生活和饮食习惯相对一致，注意生活方式对疗效评价的影响，保证组间可比性，以避免因生活方式和饮食习惯的变化而影响疗效评价。
对于需要主观评价的指标，质量控制至关重要。
要重视对研究者评价一致性的质量控制，尤其是在多中心试验时，在临床试验实施前应对所有研究者进行统一培训，并应通过一致性检测。
通常受试者在试验前已服用其他治疗湿疹的药物，因此在受试者纳入临床试验之前，应设计合适的导入期，以消除已经服用类似药物的延迟作用，并达到稳定基线水平的目的。
导入期的周期应与已服用药物的半衰期有关。
（十）统计方法
应符合统计学的一般要求。
病例数的设计应根据统计学和法规的要求计算。
（十一）随访
根据试验目的不同，确定是否进行随访及随访的方式、时点、内容等。
三、参考文献
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（2）:
117—120.
四、附录
（一）维吾尔医证侯诊断标准
1.临床分型
（1）急性湿疹
急性过程，可发生于身体任何部位，全身泛发或局限于一处，常对称分布。
皮疹呈多形性，集簇成片状，边界不清。
病处轻度肿胀，红斑、丘疹、水疱、瘙痒明显，因搔抓常引起糜烂、结痂等，渗出明显。
（2）亚急性湿疹
急性病变炎症减轻，渗液减少后，病程迁延，仍然瘙痒，皮疹以丘疹、鳞屑、结痂为主，仅有少数丘疱疹和糜烂，或有轻度浸润。
（3）慢性湿疹
可由急性或亚急性期反复不愈而成，亦可一开始即为慢性湿疹。
皮损多限局一处或多处，限局性或泛发性浸润肥厚，呈黯褐或棕色色素沉着，上覆以少量鳞屑或呈苔藓化。
慢性病程，但常有急性发作。
2.维吾尔医辩证分型
（1）异常血液质型湿疹
主症：
丘疹、水泡、糜烂、瘙痒。
次症：
发展稍快，中度瘙痒、搔抓破坏皮损，很快扩散周围，大量渗出呈偏红色、糜烂周围发红，拨动性胀痛，易感染，结痂、皮损热感。
眼结膜及巩膜潮红，自感内热，舌尖偏红，苔黄腻，脉象宽硬，呈波浪型，小便淡红偏黄灼热，大便硬结。
（2）紫色胆液质型湿疹
主症：
丘疹、水泡、糜烂、瘙痒。
次症：
发展快，剧烈瘙痒、搔抓破坏皮损，很快扩散周围，渗出及结痂呈黄色。
眼结膜及巩膜偏黄，口渴咽干，舌质偏红伴口苦，苔黄显白，小便淡黄，大便硬结，紧张急躁，脉象窄、硬、快。
（3）咸性粘液质型湿疹
主症：
丘疹、水泡、糜烂、瘙痒。
次症：
发病缓慢，多见于亚急性湿疹，有红斑丘疹、结痂、鳞屑、丘疹性水泡、少量渗出，缓慢扩散周围或无，搔痒较剧烈，皮损结痂，病变缓慢扩散周围或无。
巩膜偏白发黄，舌质偏胖、苔黄偏白，脉象宽、硬、慢，小便色清，大便偏软，精神不振。
（4）异常黑胆质型湿疹
主症：
丘疹、水泡、糜烂、瘙痒。
次症：
发展缓慢或无，多见于慢性湿疹，瘙痒，皮损边界清楚，暗红色，皮纹加深变厚形成扁平苔癣，有血痂、鳞屑。
巩膜偏银色，舌苔发蓝，灰暗，手足发冷，口干，脉象细缓，大便硬结，小便色淡偏蓝，睡眠差。
证型判断：
出现症状次数/总症状次数×100%
证型判断依据：
以出现症状最高，且出现症状次数至少占总症状次数的60%以上。
3.症状量化标准
（1）异常体液分型表
症状
分型
主症
次症
出现症状次数/总症状次数×100%
异常血液质性
丘疹无□有□
水泡无□有□
糜烂无□有□
瘙痒无□有□
结痂无□有□
红斑无□有□
脉象宽硬呈波浪型□无□有
皮肤湿热□无□有
舌尖偏红□无□有
苔黄腻□无□有
小便淡红偏黄灼热□无□有
大便硬结□无□有
发展稍快□无□有
中度瘙痒□无□有
大量渗出呈偏红色□无□有
糜烂周围发红□无□有
拨动性胀痛□无□有
眼结膜及巩膜潮红□无□有
自感内热□无□有
皮损渗出□无□有
新出皮疹□无□有
紫色胆液质型
脉象窄、硬、快□无□有
皮肤干热□无□有
舌质偏红伴口苦□无□有
苔黄显白□无□有
小便淡黄□无□有
大便硬结□无□有
紧张急躁□无□有
发展快□无□有
剧烈瘙痒□无□有
皮损渗出□无□有
结痂呈黄色□无□有
刺痛□无□有
眼结膜及巩膜偏黄□无□有
口渴咽干□无□有
新出皮疹□无□有
咸性粘液质型
脉象宽、硬、慢□无□有
皮肤湿热□无□有
巩膜偏白发黄□无□有
舌质偏胖□无□有
苔黄偏白□无□有
小便色清□无□有
大便偏软□无□有
精神不振□无□有
发病缓慢,缓慢扩散周围或无
□无□有
有红斑丘疹□无□有
少量渗出□无□有
搔痒较剧烈□无□有
皮损结痂□无□有
稍刺痛□无□有
新出皮疹□无□有
异常黑胆质型
脉象细缓□无□有
皮肤干寒□无□有
巩膜偏银色□无□有
舌苔发蓝，灰暗□无□有
手足发冷□无□有
口干□无□有
小便色淡偏蓝□无□有
大便硬结□无□有
睡眠差□无□有
发展缓慢或无□无□有
瘙痒□无□有
皮损边界清楚，暗红色
□无□有
皮纹加深变厚形成扁平苔癣
□无□有
有血痂、鳞屑□无□有
新出皮疹□无□有
证型判断依据：
主症至少叁项必备，次症症状百分比至少达到60%。
体液分型
正常□否□是
异常血液质型□否□是
紫色胆液质型□否□是
咸性粘液质型□否□是
异常黑胆质型□否□是
其他□否□是具体描述：
（2）皮损形态：
即红斑（erythema,E）、丘疹（papulovesicular,I）、表皮剥脱（excoriation,Ex）、结痂（Crust,C）、苔藓化（lichenification,L）、渗出。
每一项临床表现的严重度以0—3分计分。
见表1。
表1EASI评分法
皮损形态
0
1
2
3
红斑
无
色淡红
色暗红，稍高出皮面
色较暗红，明显高出皮面
丘疹
无
微红稀疏
淡紅，分布略密
较红，密集分布
表皮剥脱
无
少许缚肩较多肩
千燥厚缚肩
明显干燥
结痂
无
稀疏
较多
很多
苔藓化
无
稍肥厚
较肥厚，苔藓化化
明显苔藓化
渗出
无
稀疏水泡
分布较多水泡
密集水泡
（3）皮损面积
皮损面积小者，按烧伤手掌记分估计，病人五指并拢时，单手掌面的面积占体表面积的1%计分，不足一个手掌面积按照0.5%分计算。
皮损面积广泛者，参考中国《新九分法》将成人人体各部分定为若干个9%。
皮损面积的程度分值为0—6分。
见表2。
表2皮损面积评分表
评分
皮损面积
0
1
2
3
4
5
6
无皮损
皮损范围占体表总面积≤10%
10%＜皮损范围占体表总面积≤29%
30%＜皮损范围占体表总面积≤49%
50%＜皮损范围占体表总面积≤69%
70%＜皮损范围占体表总面积≤89%
90%＜皮损范围体表总面积≤100%
（4）瘙痒程度评分，见表3。
表3瘙痒程度评分表
评分
症状
0
无任何瘙痒
1
偶尔瘙痒，无须用药，不影响学习生活
2
阵发性瘙痒，时轻时重，影响睡眠学习生活，须用药
3
剧烈瘙痒，严重影响工作学习生活
（5）病期加权系数
正常0分，急性期记1分，亚急性期记2分，慢性期记3分。
总分=（瘙痒程度分值＋皮疹面积分值＋皮疹形态分值）×病期加权系数。
急性期：
急性过程，可发生于身体任何部位，全身泛发或局限于一处，常对称分布。
亚急性期：
急性病变炎症减轻，渗液减少后，病程迁延，仍然瘙痒，皮疹以丘疹、鳞屑、结痂为主，仅有少数丘疱疹和糜烂，或有轻度浸润。
慢性期：
由急性或亚急性期反复不愈而成，亦可一开始即为慢性湿疹。
（二）疗效评价标准
1.综合疗效评价以皮损形态、皮损面积、瘙痒程度、病期加权系数的总积分计算出疗效率，分4级判定。
计算公式为：
（治疗前积分－治疗后积分）
×100%
治疗前积分
痊愈：
皮损全部消退，症状消失，积分值减少≥95%。
显效：
皮损大部分消退，症状明显减轻，70%≤积分值减少＜95%。
有效：
皮损部分消退，症状有所改善，50%≤积分值减少＜70%，。
无效：
皮损消退不明显，症状未见减轻或反见恶化，积分值减少不足50%。
2.主要指标疗效评价标准
（1）瘙痒
痊愈：
完全不痒。
显效：
评分等级降低2级。
有效：
评分等级降低l级。
无效：
评分等级未下降或加重。
（2）皮疹面积
痊愈：
完全恢复正常皮肤或仅遗留色素沉着。
显效：
70%≤皮疹面积（或个数）缩小＜100%。
有效：
50%≤皮疹面积（或个数）缩小＜70%。
无效：
皮疹面积（或个数）缩小＜50%，或反见扩大。
3.维吾尔医症状疗效评价标准
痊愈：
维吾尔医临床症状、症候体征消失。
显效：
维吾尔医临床症状、症候体征明显改善，（治疗后症状百分比较治疗前减少70%）。
有效：
维吾尔医临床症状、症候体征均有好转（治疗后症状百分比较治疗前减少50%）。
无效：
维吾尔医临床症状、症候体征无明显改善（治疗后症状百分比较治疗前不到50%）。
症状百分比减少率（%）：
（治疗前症状百分比－治疗后症状百分比）
×100%
治疗前症状百分比
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