玻璃酸钠的临床研究应用进展.docx
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玻璃酸钠的临床研究应用进展
玻璃酸钠的临床研究应用进展
凌沛学贺艳丽
玻璃酸钠（sodiumhyaluronate，SH）为一线性多糖，由（1→4）-D-葡糖醛酸-β-（1→3）-D-N-乙酰葡糖胺的双糖单位重复连接构成。
SH存在于动物的各种组织中，早在1930~1940年间，Meyer就从动物的滑液、皮肤、雄鸡冠及人脐带等组织中提取得到SH，Kendell等于1937年从细菌体内提取得到SH。
由不同来源、不同精致方法获得的SH虽分子量不同，但无种属差异性。
SH溶液具有高度黏弹性，其分子在溶液中高度水合，黏度随浓度呈指数上升。
当SH的链缠绕在一起时，链之间发生相互作用，形成螺旋线圈，具有一定的机械强度。
溶液的黏度明显依赖于切变力，同一浓度的溶液在高、低切变力下，黏度可差数千倍。
SH的这种独特的流变学特性是其临床应用的基础之一。
本文对其临床研究进展和应用作一概述。
1玻璃酸钠在眼科手术中的应用
有关SH作为眼科黏弹性保护剂应用于临床最早是见于1979年Balazs等[1]人的报道，由此在眼科界产生了黏性手术（viscosurgery）的概念，为眼科学的重大进展之一。
历经二十年的动物及临床研究，对其效果及机理的讨论已有了定论，在临床上的应用也扩展到囊外及囊内白内障摘除术、角膜移植术、青光眼小梁切除术、角膜复置术及外伤性眼手术等二十余种手术[2]。
SH溶液处于低切变力时为凝胶状，可滞留于眼前房内，维持前房适宜的深度和形状，便于手术操作；处于高切变力时又具有一定的流动性，可方便地从注射器内推出和术后由前房内冲洗出来。
SH溶液黏弹性的优劣决定于溶液中SH的分子量及浓度[3]。
SH溶液用于眼科手术具有以下特点：
涂布于角膜内皮，形成保护膜，可保护角膜内皮免受手术过程中的器械损伤；
维持眼前房适宜的深度和形状，便于手术操作；
在前房内提供一黏弹性空间，利于晶体、角膜植片等植入物的着位和调整；减缓手术器械及晶体的运动速度，减少可能造成的组织损伤；
涂布于晶体的表面，可避免晶体植入时其表面对眼内组织的摩擦所致的创伤；作为聚阴离子，可中和晶体表面的正电荷，降低炎症反应；
清除晶体可能产生的会造成细胞损伤的游离基；
黏附于较小的出血点可起到止血作用；
为手术者提供了清晰的手术视野[4]。
注入前房的SH在局部的代谢很微，主要经扩散至血浆内在肝脏降解成小分子产物而排泄[5]。
外源性SH在眼前房内的半衰期长短与注入前房SH的量和分子量密切相关。
常见的不良反应主要为术后暂时性眼压升高和炎症反应。
注入眼前房的SH溶液排出途径同房水，主要经小梁网排入Schlemm’s管流出球外。
由于SH的高黏弹性，可能会在术中阻塞小梁网状系统或使房水变的黏稠排出缓慢，导致术后暂时性的眼压升高。
有研究表明，术后眼压升高的程度与SH分子量的高低呈正相关[6]。
术后采用冲洗或吸除的办法，可降低该反应的发生，使绝大多数患者的术后眼压保持在临床可接受的范围内，不会造成不良后果。
动物研究表明炎症反应的程度与SH的纯度呈负相关[7]，还有一则报道高分子量SH所致的炎症反应比低分子SH要严重[8]。
许多研究表明SH所致的炎症反应比2%的羟丙基甲基纤维素轻[9]。
真正由于SH本身所致的炎症发生率是难判定的，因为手术过程中的许多因素均可引发炎症反应。
目前国内外在眼科临床使用的SH制剂品种较多，见表1。
表1眼科用SH制剂及有关参数
商品名
来源
组成
分子量
零切变速率时黏度（Pa.S）
Healon
雄鸡冠
1%SH
40×105
200
HealonGV
雄鸡冠
1.4%SH
50×105
2000
Viscoat
发酵HA+鲨鱼CS1
3%SH+4%CS
HA5×105、CS2.5×104
40
IaL
雄鸡冠
1%SH
9×105
3
Vltrax
雄鸡冠
3%SH
6.6×105
40
Amvisc
雄鸡冠
1.2%SH
20×105
100
AmviscPlus
雄鸡冠
1.6%SH
15×105
68
Opegan
雄鸡冠
1%SH
15×105
8
Opelead2（SLM-10，SL-1010）
发酵
1%SH
26×105
50
HylanG-F202
交联SH
＞50×105
Dispasan
发酵
1%HA
—
—
lviz
雄鸡冠
1%HA
18×105
15
1为鲨鱼软骨提取的硫酸软骨素；2也用于OA
Karen等[10]对至今为止已发表的不同SH制剂用于白内障手术、角膜复置术、青光眼小梁切除术、穿透性角膜移植术及外伤性眼手术等临床使用情况及比较进行了总结。
2玻璃酸钠补充疗法治疗关节疾病
SH为关节滑液及软骨的重要组成成分，其生理功能有：
SH在滑液中同蛋白多糖一起发挥对关节的润滑作用，减少运动过程中软组织及关节面间的相互摩擦，负重时，滑液中低分子溶质及水压出至软骨基质中，滑液中SH的形成具有数微米厚的凝胶状物，由流动体转为弹性体，在关节间隙充当缓冲垫，减轻关节承受的压力，对关节软骨起保护作用[11]；
在软骨表面构成不定型薄结构层，在关节承受应力时，可起缓冲器样作用，对软骨产生保护作用；
在软骨及滑膜表面形成流动屏障，调控水及营养成分进出软骨基质，同时对细菌、毒素、免疫复合物等扩散起屏障作用[12]；
同蛋白质、凝集原构成蛋白多糖聚集体，组成软骨基质[13]；
维持关节腔隙开张，保证关节的伸展和运动；
预防毛细血管生长。
当发生OA时，关节滑液中SH的分子量及浓度均降低，此因炎症过程中白细胞产生的氧游离基对SH的降解和滑膜炎性渗出对滑液的稀释所致[14]。
内源性SH流变学特性的降低，加之软骨基质中蛋白聚糖的酶解以及降解产物在滑液中刺激产生炎症反应等因素被认为是OA炎症及关节运动障碍的原因[15]。
基于以上原因，设想关节腔内补充外源性SH，提高滑液的流变学功能会使OA患者受益。
此概念是由Balazs和Denlinger于60年代初首先提出的。
大量的动物研究已表明，关节腔内补充外源性SH，不仅可预防处于病变条件下的关节软骨的退行性改变，对已发生退行性改变的关节软骨也具有修复和改善作用[16，17]。
近十年的临床应用也证实了SH补充疗法治疗骨关节炎、肩周炎、风湿性关节炎及创伤性关节炎均具有明显疗效[18]。
仅从补充外源性SH，提高滑液的黏度，恢复关节滑液的正常生理功能这一点尚不能完全解释经SH治疗后关节病变的修复、症状的全面改善及停药后维持持久的疗效。
人们围绕着SH对关节软骨、疼痛及炎症的作用机理等方面进行了大量的研究。
结果表明：
SH可保护软骨避免滑液中蛋白溶酶的降解；可抑制尿酸盐、缓激肽等引发的关节疼痛，其机理可能是通过稳定疼觉感受器和屏障作用减少炎症介质对疼觉感受器的刺激作用；可抑制OA患者滑液中前列腺素E2的合成水平，减少多形白细胞、中性白细胞及淋巴细胞的趋化性，抑制巨噬细胞的吞噬；SH的大分子网状结构在关节内可被各种氧化体系、离子辐射所降解，使之成为关节内游离基的清除剂，消除炎症，保护关节免受破坏；外源性SH可促进OA患者滑膜细胞内源性SH的产生。
人们还推测SH在关节内的快速代谢，可能具有清除细胞碎片的作用，细胞碎片可嵌入SH的大分子网状结构中，随同SH一并排泄。
自1974年，Peyron和Balazs[19]首次将SH用于治疗OA患者至今，已有大量的临床报道。
绝大多数的临床研究结论为：
SH可明显缓解OA患者的关节疼痛、肿胀、关节积液、运动障碍等临床症状，无明显的全身毒副作用，耐受性好。
许多研究表明SH治疗OA具有较好的远期疗效，停药后症状的改善可维持一年以上。
对SH同氢化泼尼松、超氧化物歧化酶的对比研究表明，SH20mg的疗效至少相当于氢化泼尼松40mg，优于超氧化物歧化酶8mg，其优越性还表现在疗效持续时间长。
SH同甾体激素、非甾体激素消炎止痛药的联合用药是近年来临床治疗的一种趋势，疗效快且更显著。
据认为SH与甾体激素或非甾体消炎止痛药的复方制剂具有良好的开发前景。
外源性的SH在关节内分布于滑膜、软骨及相邻的组织中，随血液再分布于其它组织如肝、肾、脾及脂肪组织，参加氧化呼吸而代谢，从尿及粪便排出极微。
半衰期随剂量、分子量的不同而不同。
常见的不良反应主要为注射局部可能出现轻或中度疼痛和肿胀，1d～3d内可自行消失。
局部不良反应的发生率为0％～10％[20]，但有的报道可高达37%，即使安慰剂组也高达39%。
目前国内外用于OA的SH制剂品种见表2。
表2几种用于OA的SH制剂1
商品名
来源
组成
分子量
Hyalgan
雄鸡冠
1%HA
5×105～7.3×105
Artz
雄鸡冠
1%HA
6×105～12×105
NRD-101
发酵
1%HA
20×105～26×105
施沛特
雄鸡冠
1%HA
18×105～20×105
1Opelesd和HylanG-F20见表1
Karen等[10]对至今为止已发表的不同SH制剂用于OA及类风湿性关节炎等的临床使用情况及比较进行了总结。
3玻璃酸钠对软组织的修复作用
外源性SH连同其它的氨基葡聚糖和胶原，为受损后的组织修复发挥必不可少的模板样作用。
组织受损初期，SH是存在于创面上最主要的氨基葡聚糖，不仅发挥构造作用，而且还具有调节功能。
尽管其作用机理还不能从分子水平上得以阐明，但许多线索已提示SH同纤维蛋白结合在一起，构成细胞间基质框架，由此来调节成纤维细胞的增值和颗粒组织的形成[21]。
动物研究表明，SH可加快受伤动物上皮细胞的迁移速度，促进伤口愈合所必需的巨噬细胞的调集。
此外，SH还传运某些蛋白质和多肽如生长因子等至创伤部位，而这些因子对创伤的愈合起重要的作用。
由手术所致的眼角膜损伤动物，在愈合过程中受伤部位的SH增加量同成纤维细胞增加量接近。
其它的实验也证明，SH同成纤维细胞的这种等量结合，是受伤部位无疤痕修复的原因之一[22]。
研究表明0.2%～2%的SH溶液对创伤愈合具有明显的促进作用。
临床上常使用SH促进鼓膜穿孔后的修复。
手术修复鼓膜常因疤痕组织形成而引起鼓膜结构改变，影响听力的恢复。
动物研究表明，SH可明显加快鼓膜穿孔的愈合速度，明显优于生理盐水组和粘连蛋白组，对耳感觉系统无不良反应。
临床应用结果表明，干燥的穿孔，使用SH的疗效明显优于湿穿孔[23]。
尽管对小至中等程度的穿孔疗效明显好于大穿孔，后者若在穿孔发生后立即用SH处理，也会获得很好的疗效。
用浸有SH溶液的棉塞填入穿孔内，定期更换，疗效同每日使用SH溶液无显著差异。
同羟丙基甲基纤维素的比较结果表明，无论是穿孔面积的减少还是穿孔的愈合率，SH的疗效明显好[24]。
目前国内已上市或正在研制用于皮肤组织修复作用的SH制剂见表3。
促进创伤愈合的玻璃酸锌凝胶也正在开发中。
表3用于组织修复的SH制剂
商品名
来源
组成
用途
开发情况
制造商
Connectivina
雄鸡冠
1%SH
溃疡
已上市
Fidia
Equiderm
发酵
1%SH
慢性溃疡
正注册
Fermentech
Epigel
发酵
SH+褐藻酸盐
创伤
正注册
Fermentech
Curiosin
发酵
1%SH
慢性溃疡，烧伤
已上市
Richter
Otoial
发酵
1%SH
鼓膜穿孔
已注册
Fidia
Hyaloskin
发酵
SH苄酯
溃疡，创伤
正研究
Fidia
4玻璃酸钠预防术后粘连
应用SH防止术后粘连始于90年代初，为一较新的领域，目前国内外已上市或正在研制的用于预防术后粘连的SH制剂见表4。
表4用于预防术后粘连的SH制剂
商品名
组成
开发情况
制造商
HAL-F（Seprafilm）
SH衍生物
膜，已上市
Genzyme
HAL-C（Sepracoat）
SH衍生物
溶液，正注册
Genzyme
HAL-G（Sepragel）
SH衍生物
凝胶，正注册
Genzyme
SH-S（Spray）
SH+右旋糖苷
粉，正研制
C.P.Freda
SH-C（Coat）
SH
溶液，正研制
C.P.Freda
5玻璃酸钠作为药物载体
80年代初，有人将SH溶液用于治疗干眼症，结果表明，0.1%SH溶液可明显延长泪膜破裂时间，减少干眼症患者的眨眼次数，缓解患者眼部的干、涩、痒、疼等症状，效果明显优于生理盐水及人工泪液，且随着用药时间的增加，用药次数明显减少，有的患者停药后症状不再复发。
我们率先将SH同抗生素配伍，用于治疗干眼症及眼部细菌感染，取得了良好的效果。
氯霉素滴眼液内添加SH，可明显提高其疗效，用药次数减少，使用后眼部感觉湿润舒适。
国外已有大量报道，SH应用于滴眼液中，不仅起增稠剂的作用，还是很好的药物载体。
事实上，以其它高分子聚合物增稠的毛果芸香碱滴眼液，即使黏度比SH增稠的毛果芸香碱滴眼液大得多，疗效仍不如后者[25]。
其原因是前者仅发挥物理性增稠作用，而后者对用药部位还具有生理性亲合作用。
滴眼液通过增加黏度增效作用有一定限度，当黏度高达某种程度时，再增加药效便不会增强。
滴眼液中添加SH，即使在较低的浓度，对药物的增效作用也非常明显。
通过对动物及人角膜细胞电镜下观察，发现角膜上皮有玻璃酸钠的结合点[26]。
药物同SH分子形成氢键结合在SH的大分子上，再通过SH角膜上的结合点，紧密地分布在表面，使其生物利用度明显增强。
已公认，SH是目前眼用制剂最好的载体，既可增加药物的生物利用度，还可减轻药物对眼的刺激，促进眼部创伤的愈合，迅速缓解眼部不适症状。
目前国内外已上市或正在研制的以SH为载体的滴眼液见表5。
表5以SH为载体的滴眼液
商品名
组成
开发情况
制造商
FlserB105
SH+噻吗洛尔
青光眼，
期临床
Fidia
FlserA609
SH+毛果芸香碱
青光眼，
期临床
Fidia
FlserC301
SH+ 噻吗洛尔＋毛果芸香碱
青光眼，
期临床
Fidia
润舒
SH+氯霉素
抗感染，已上市
C.P.Freda
捷普
SH+阿昔洛韦
抗感染，已上市
C.P.Freda
维伦
正大维他
角膜宁
的确当
SH+庆大霉素
SH+尿囊素+硫酸锌
SH+硫酸软骨素
SH+硫酸新霉素+磷酸地塞米松
抗感染，已上市
消炎，已上市
角膜损伤、干眼症，已上市
抗感染、消炎，已上市
C.P.Freda
C.P.Freda
C.P.Freda
C.P.Freda
6其它
SH为抗癌药物的载体，药物能长时间集中于靶组织，不但能增强抗癌药物的生物利用度，还可减少全身的毒副作用。
有报道，SH分子本身也具有逆转癌细胞的功能。
SH＋5-氟尿嘧啶注射液目前正处于临床研究阶段。
美国药物开发协会正在研制SH＋积雪草制剂，用于治疗妇科疾病，正在进行临床研究。
SH同甾体激素、抗生素等生成酯制成的长效或定向释放制剂也有很好的发展前景。
SH经交联后形成的不同分子量和溶解度的大分子聚合物，可作为缓释制剂的骨架，还可作为软组织的填充物用于软组织修复或美容、隆乳等手术中，具有生物相容性好，毒副作用小等优点。
随着研究的不断深入，SH会显示出更多的用途及更好的发展前景。
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[原文发表于：
中国生化药物杂志，1998，19（4）：
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