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已上市药品临床变更技术指导原则

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已上市药品临床变更技术指导原则

（征求意见稿）

二〇二〇年四月

一、概念和适用范围

已上市药品临床变更是指，药品获准上市后，药品上市许可持有人出于临床安全有效使用药品的需要，对药品的适应症、用法用量、药品说明书安全性内容、药物警戒计划、说明书中行政管理信息、药品标签信息等事项进行的变更。

药品上市后临床变更管理属于药品全生命周期管理的一部分。

本指导原则明确了药品上市后发生的可能影响其安全性、有效性、临床安全有效使用相关的临床变更的分类、申报程序及相应技术要求，旨在为上市许可持有人开展药品上市后临床变更相关研究并提出临床变更申请，为国家药品监督管理局进行相关受理、审评和审批提供技术指导和参考。

对于已上市药品增加新的适应症、改变给药途径等需按照新药临床试验和新药上市申请通道进行申报和审评审批。

本指导原则主要适用于化学药品和生物制品。

二、临床变更分类

根据变更对药品安全性、有效性及对临床安全有效使用产生的影响程度和风险高低，将临床相关变更分为重大变更、中等变更和微小变更三种类型，具体如下：

（一）重大变更

药品安全性和有效性信息的变更属于重大变更，是指与用药人群、安全性、有效性、给药剂量和给药方法相关的变更，例如：

用药人群变更，给药剂量超过或低于已批准的用法用量范围，联合用药信息的变更等。

此类变更将直接影响药品的临床使用，应有临床试验数据和/或相关非临床研究数据的支持，需要申报并经过审评、审批后执行。

此类变更应同时对药品说明书进行相应修订。

临床重大变更主要包括以下情形：

1.已批准适应症的变更

（1）适用人群的变更，例如：

在成人的基础上扩展至儿童等适用人群年龄范围扩大的情形。

（2）基于临床研究证实有效性证据不足，或发现重大安全性问题需要对适应症加以限定或删除等。

2.用法用量的变更，包括推荐用药剂量和/或给药方案的变更等，变更后的给药剂量超过或低于已批准的用法用量范围。

3.特殊人群用药信息的变更，例如：

孕妇及哺乳期妇女用药、儿童用药、老年用药信息的变更；增加肝功能损害、肾功能损害患者用药信息；增加免疫功能不全患者用药信息等。

4.联合用药信息的变更，例如：

增加与其他药物联合使用相关的信息（药物相互作用）等。

对于联合用药治疗某种疾病的情形应按新适应症管理。

5.增加新规格，新规格的药物含量未在已批准说明书的用法用量范围内。

6.现有风险管理措施的变更，例如：

（1）因安全性原因删除已获得批准的某种给药途径或规格；

（2）删减禁忌项内容（例如：

孕妇的使用等）；（3）将禁忌改为注意事项。

7.增加国内同品种已批准的适应症或删减已批准的适应症。

8.其他：

与药品临床安全有效使用相关的其他重大变更。

（二）中等变更

药品说明书信息变更属于中等变更，是指可能改善已批准适应症人群用药风险管理相关的说明书内容的变更。

此类变更可能会影响临床安全有效使用，通常需要大规模药物警戒（上市后安全性警戒）数据支持，应递交药品说明书信息变更补充申请，并经申报、审评、审批后方可执行。

对于需要临床试验数据或非临床研究数据支持变更的情形，应归为重大变更，而非药品说明书信息变更。

临床中等变更主要包括以下情形：

1.规范已批准适应症的文字表述，以避免理解错误。

变更不应涉及适应症人群范围的扩大或缩小。

2.修订【不良反应】。

例如：

增加或删减不良反应信息；修订已知不良反应的发生频率等。

3.修订【警告】、【禁忌】。

例如：

定义一个处于高风险的特定亚组人群（例如：

伴随某种疾病的患者或合并用药人群，或特定年龄组患者）。

这些变更也包括明确风险管理措施（例如：

确保患者意识到某种风险）。

4.修订【注意事项】、【药物相互作用】、【药物过量】、【临床试验】、【药理毒理】，以指导临床安全用药。

5.修订药品使用说明，包括用药准备、配药方法等，以优化药品的安全使用。

（三）微小变更

药品说明书行政管理信息变更属于微小变更，是指预期不会改变药品使用安全性和有效性信息的变更。

多数情况下，此类变更不需要申报和审评审批，可报送相关管理部门备案。

在某些情况下，可能需要向国家药品监督管理局申报和经过审评审批后，提供相关批准文件支持其备案。

临床微小变更包括以下情形：

1.根据国家药监局批准文件所做的变更，如更改药品名称或商品名称等。

2.更改上市许可持有人和/或生产企业的名称（例如，因合并而更改名称，主体未变更）。

3.按国家局公告要求统一修订的说明书安全性信息等。

4.参照原研新药/参比制剂最新批准说明书，对仿制药品说明书中安全性信息进行的变更。

5.根据已批准说明书或质量标准修改包装标签。

6.更新上市许可持有人的联系信息（例如：

客户服务电话号码、网站地址）的名称。

7.对产品标签信息项的布局进行微小更改，而不改变说明书的内容。

三、临床变更程序

对于已上市药品的临床变更，国家药品监督管理局根据变更分类的不同制定相应的申报、审评和审批程序。

药品上市许可持有人应根据变更的情形确定变更分类，并按相关程序进行申报或备案，申请时应在申请表中明确变更分类和主要变更内容。

（一）补充申请

对于已上市药品临床重大变更和中等变更，上市许可持有人须在实施变更前，向国家药品监督管理局提出补充申请，说明变更事项及依据，在获得批准后方可对已上市药品进行相应变更。

上市许可持有人应根据变更的不同情形开展相应研究，通常，用于支持重大变更和中等变更的研究内容不同，需采用不同的申报程序。

具体包括：

1.重大变更，对药品安全有效使用产生的影响及风险程度较高，通常需要严格设计并实施的临床试验数据和/或非临床研究数据支持。

上市许可持有人在开展临床试验前，应提出补充申请进行临床试验，在获得批准后方可开展临床试验。

上市许可持有人完成临床试验并经评估认为试验数据可支持相应变更时，可向国家药品监督管理局递交补充申请。

2.中等变更，对药品安全有效使用产生一定影响，通常需要药品上市后药物警戒（安全性警戒）数据支持。

上市许可持有人应在对药物警戒数据充分评估论证后递交补充申请，药品说明书信息经审评审批后执行。

（二）备案管理

微小变更，多数情形预期不会影响药品安全有效使用，可按备案管理。

上市许可持有人应提供用于支持备案的证明性文件等申报资料。

（三）其它

1.多种情形临床变更同时申报，应按其中最高类型变更的程序要求进行申请和审评审批。

2.国家药品监督管理局审评发现上市许可持有人所申报的变更类型与实际不符时，可予以退回，上市许可持有人应重新递交符合实际变更类型的申请。

四、临床变更技术要求

上市许可持有人在申请药品上市后临床变更前，应首先评估变更对药品安全性、有效性、临床安全有效使用等各方面的潜在影响。

对于存在潜在影响的，应针对性开展相关研究，在获得研究数据并经评估认为可支持相关变更的前提下，提出申请并递交支持性技术资料。

对于不存在影响的，可进行备案并递交相关支持性资料。

（一）变更研究技术考虑

临床变更是否需要开展研究以及研究的程度取决于变更对药品安全性、有效性及临床安全有效使用的潜在影响。

不同类型的临床变更研究技术考虑应具体问题具体分析。

鼓励上市许可持有人就支持重大变更所需的临床和/或非临床数据的充分性与国家药品监督管理局事先进行沟通交流。

通常，对于临床重大变更，所需支持性非临床和/或临床安全性和有效性研究的类型和范围应基于变更相关的获益/风险评估、药品特征、已批准适应症特点（发病率、死亡率、急性或慢性疾病、当前疾病治疗的可及性等）、安全性因素等方面综合评估后确定。

例如：

对于已批准适应症由成人扩大至儿童人群，应遵循儿科用药研究相关指南要求开展必要的非临床和/或临床研究，同时考虑适应症特点等因素；对于用法用量的变更，应在评估已有剂量相关安全有效性数据并确保受试者安全的基础上，开展变更前后不同用法用量下的安全有效性对比研究；对于现有风险管理措施的变更，可能需要已有临床试验、上市后观察性研究或大规模上市后安全性数据以获得支持性证据等。

对于临床中等变更，通常需要提供药物警戒报告（即定期安全性更新报告）和统计分析结果以支持说明书相关安全性信息的变更。

对于临床微小变更，通常需要提供支持性证明性文件。

上市许可持有人应根据临床变更种类和程度，参照国家药品监督管理部门发布的相关药理毒理和临床技术指导原则针对性开展研究。

例如：

上市许可持有人拟变更药品的药物相互作用信息，应参照《药物相互作用研究指导原则》开展针对性研究等。

（二）变更申报资料要求

1.重大变更

（1）变更内容及变更理由。

（2）变更相关研究总结。

应提供用于评估变更对药品有效性和/或安全性影响的主要研究方法及完成的研究情况。

（3）与变更相关的非临床研究资料和必要的国内外文献资料。

（4）与变更相关的药品临床试验资料，包括综述资料，临床试验计划和方案、统计分析计划、临床研究报告等；临床研究报告中应对临床测定方法（SOP）和验证情况进行详细说明。

（5）原批准说明书和包装标签实样，申请变更的说明书和包装标签样稿、修订说明、修订前后对比表。

（6）药物警戒计划，针对变更内容及研究数据确定是否需要制定并提供相关药物警戒计划（除说明书信息外）。

2.中等变更

（1）变更内容及变更理由。

（2）药物警戒报告和统计分析结果。

（3）申请变更的说明书和包装标签样稿，原批准说明书和包装标签实样、修订说明、修订前后对比表。

3.微小变更

（1）变更内容及变更理由。

（2）支持变更的证明性文件。

（3）申请变更的说明书和包装标签样稿、原批准说明书和标签实样、修订说明、修订前后对比表。

参考文献

1.GuidelinesonproceduresanddatarequirementsforchangestoapprovedbiotherapeuticproductsProposedguidelines.WHO/PACforBTPs_DRAFT/3,Oct2016.

2.GuidanceforIndustry:

ChangestoanApprovedNDAorANDA.U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,FoodandDrugAdministration,CenterforDrugEvaluationandResearch（CDER）,April2004,CMC.

3.Guidelinesonthedetailsofthevariouscategoriesofvariations,ontheoperationoftheprocedureslaiddowninChaptersII,IIa,IIIandIVofCommissionRegulation（EC）No1234/2008of24November2008concerningtheexaminationofvariationstothetermsofmarketingauthorizationsformedicinalproductsforhumanuseandveterinarymedicinalproductsandonthedocumentationtobesubmittedpursuanttothoseprocedures.OfficialJournaloftheEuropeanUnion,2013/C223/01.

著者

《已上市药品临床变更技术指导原则》课题研究组

已上市药品临床变更技术指导原则

（征求意见稿）起草说明

一、起草背景

药品上市后临床变更是药品全生命周期管理的重要组成部分。

药品在获准上市后，随着临床实际使用范围的不断扩大，对药品有效性和安全性认知逐步加深，上市许可持有人可基于临床需求，进一步探索新适应症或新适用人群范围、改变给药途径和剂型、优化剂量选择和给药方法、完善说明书安全性信息等，这些探索引发的变更是新药全生命周期持续研究和获益/风险评估的基本内容。

然而，目前我国尚缺乏针对药品上市后临床变更的系统性指导文件。

新修订的《药品注册管理办法》（2020年版）明确规定，药品上市后的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理。

国家药监局参考WHO、FDA、EMA相关指导原则，结合国内新办法要求起草形成了已上市药品临床变更技术指导原则，以支持新办法相关要求的落地实施，并为业界和监管机构提供技术指导和参考。

二、主要框架和内容

本指导原则分为四个部分。

第一部分是“概念和适用范围”，首先阐明了已上市药品临床变更的概念和适用范围，明确本技术指导原则的制定旨在为上市许可持有人开展上市后临床变更相关研究并提出临床变更申请，为监管机构进行相关受理、审评和审批提供技术指导和参考。

第二部分是“临床变更分类”，基于变更对药品安全有效使用产生的影响程度及风险高低，将临床变更分为重大变更、中等变更和微小变更三种类型，并细化明确了三种变更类型的具体情形。

第三部分是“临床变更程序”，根据新修订《药品注册管理办法》要求，在明确变更分类基础上，对不同风险程度的变更采取不同管理程序，其中重大变更和中等变更采用补充申请程序，微小变更采取备案管理。

第四部分是“临床变更技术要求”，明确了临床变更研究应基于变更事项的复杂程度，具体问题具体分析，针对性开展研究或安全性监测，以支持所申请变更。

同时细化了不同类型变更的申报资料要求。

此外，列明了参考文献和起草工作组信息。