《专业型文档》药品注册内部培训教材doc.docx
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药品注册内部培训教材
药品注册的新法规、新程序、新要求
新药研发的最终目的是为社会提供更多疗效确切、安全可靠、使用更方便、质量更好的药品。
药物研究、应用过程中毒副反应的历史教训，促使许多国家建立了与之相关的法律体系，新药研发的成果必须按有关法律、法规的要求经过注册，方能成为一种使用到消费者身上的药品。
因此，药品注册直接影响到公众健康、经济发展。
为了促进药品注册的国际交流，充分利用药品研究成果，一些国家还成立了相应的协调组织，互认审批有效性。
如国际人药协调组织（ICH）。
以达到在保证药品质量的前提下，加快新药在组织成员内国家的审批进度，尽快使新药上市，降低新药研发成本，使公众受益的目的。
下面分几个部分对我国药品注册最新的有关法规、程序、技术要求作介绍：
药品注册管理法规的历史沿革
我国建立药品注册管理制度的时间比较短，（大宅门的百草堂）大体可以划分为五个阶段：
第一阶段：
1963年10月25日，由卫生部、化工部、商业部颁发《关于药品管理的若干规定》，要求对药品实行审批制度。
第二阶段：
***期间，全民大搞中草药运动，兴办药厂，药品审批处于混乱状态。
第三阶段：
1978年国务院颁布《药政管理条例》，规定新药由省、自治区、直辖市卫生厅（局）和医药管理局组织鉴定后审批；1982年全国以省、自治区、直辖市为单位，统一实施药品生产批准文号管理制度，对过去批准生产的药品重新换发批准文号。
第四阶段：
1984年全国六届人大七次会议审议通过《中华人民共和国药品管理法》，并于1985年5月1日实施。
《药品管理法》的颁布，使我国的药品注册管理制度第一次以法律的形式固定下来。
同年7月1日，卫生部颁布并实施了《新药审批办法》。
《药品管理法》规定，新药由国务院卫生行政部门审批，生产地方药品标准、仿制国家药品标准的药品由省级卫生行政部门审批。
第五阶段：
1998年3月，国家药品监督管理局成立，修订了一系列药品注册管理规章。
修订后的《新药审批办法》于1999年5月1日开始实施。
2001年3月，新修订的《药品管理法》正式实施；2002年12月1日，国家食品药品监督管理局颁布实施了《药品注册管理办法》（试行）。
2005年2月28日，国家食品药品监督管理局颁布了新修订的《药品注册管理办法》。
规定国家食品药品监督管理局主管全国药品注册工作，负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批。
省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门依法对申报药物的研制情况及条件进行核查，对药品注册申报资料的完整性、规范性和真实性进行审核，并组织对试制的样品进行检验。
《药品注册管理办法》修订前后的对比
《药品注册管理办法》的修订主要是基于以下二个原因：
一是《中华人民共和国行政许可法》颁布实施。
由于《药品注册管理办法》（试行）是在《行政许可法》颁布实施前制定，《行政许可法》于２００４年７月１日实施之后，《药品注册管理办法》（试行）中的部分内容不符合该法的要求，如申请的受理、审批时限、批准证明文件的送达等。
二是《药品注册管理办法》（试行）执行期间，国家食品药品监督管理局针对药品注册管理中出现的新情况、新问题，陆续出台了一系列规范性文件，这些文件也有必要及时纳入规章之中。
修订修订的《办法》适应了《行政许可法》和《药品管理法》及其《实施条例》的规定，并相应规范了药品注册受理方式，确立了新的药品注册审批模式：
即省局首先进行形式审查，确认符合完整性后即予受理，受理后省局开展现场核查，审查其规范性和真实性，同时启动药品注册检验，省局审查完成后将审查结论和全部申报资料上报国家食品药品监督管理局，国家局组织进行技术审评，最后做出是否批准的决定。
修订后的《药品注册管理办法》
由原试行《办法》的208条，增加为211条。
同时对相关概念、审批要求、申报审批程序等作了修改，下面就修订的主要内容做一对比。
（一）、相关概念修订的内容对比。
1、药品注册的定义。
药品注册，修订前是指依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并做出是否同意进行药物临床研究、生产药品或者进口药品决定的审批过程，包括对申请变更药品批准证明文件及其附件中载明内容的审批。
（原3）
修订后是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并做出是否同意其申请的审批过程。
（3）
2、省级药监局的职责。
增加了新药申请、已有国家标准药品的申请及其补充申请的受理。
原《办法》仅有药品注册申报资料的形式审查（完整性、规范性和真实性）、研制情况及条件的现场核查、组织对试制的样品进行检验、部分药品补充申请的审批、国产药品再注册的审核，并报SFDA备案。
国家局药品注册数据库及受理终端软件的建立，为省局受理奠定了基础。
现药品注册申请的受理由省局代国家局进行，申报资料的相关电子数据在省局受理终端一经导入，相关信息即存入国家局数据库，大大加快了药品注册的申报速度。
3、药品注册的申请人。
境内申请人应当是在中国境内合法登记的法人机构。
（原6）
境内申请人应当是在中国境内合法登记并能独立承担民事责任的机构。
4、药品注册申请的分类。
化学药品和生物制品增加新适应症，试行办法按补充申请申报，修订后按照新药管理（8）。
中药增加功能主治，试行办法按补充申请申报，现办法未作修改。
需要特别说明的是在《办法》附件1中药、天然药物注册分类及申报资料要求中其注册分类由原来的11类修订为9类。
其中原第1、2类进行了合併，并在用语上做了修改。
去除了第10类，即改变国内已上市销售药品工艺的制剂。
归入补充申请的第7项，改变影响药品质量的生产工艺。
（二）、药物的临床试验相关要求修订内容的对比
新修订的《办法》对药物临床试验相关要求改动较大，共有四处。
1、对生物等效性试验的概念加以进一步明确。
试行办法：
药物的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。
药物临床研究必须经SDA批准后实施，必须执行GCP。
（原24）
修订后：
药物的临床试验（包括生物等效性试验），必须经过SFDA批准；必须执行GCP。
（23）
其中第25条新增了生物等效性试验的定义：
是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
2、对已有国家标准品种的注册申请和补充申请中需临床试验的情形重新进行了界定。
试行办法：
申请已有国家标准的药品注册，一般不需要进行临床研究。
需要进行临床研究的，化学药品可仅进行生物等效性试验；需要用工艺和标准控制药品质量的中成药和生物制品，应当进行临床试验。
（原25）
修订后：
申请已有国家标准的药品注册，一般不需要进行临床试验；需要进行临床试验的，化学药品一般进行生物等效性试验；需要用工艺和标准控制药品质量的药品，应当进行临床试验。
在补充申请中，已上市药品生产工艺等有重大变化或者中药增加新的功能主治的，应当进行临床试验。
（25）
3、强调了申请人与研究者共同设计并完善临床试验方案。
试行办法：
申请人应当与选定的临床研究负责和参加单位签订临床研究合同，提供受试者知情同意书样稿和临床试验研究者手册，参照有关技术指导原则完善临床研究方案，并提请临床试验机构伦理委员会对临床研究方案的科学性和涉及的伦理问题进行审查。
（原30）
修订后：
申请人应当与选定的临床试验负责和参加单位签订临床试验合同，提供研究者手册，参照有关技术指导原则与研究者共同设计并完善临床试验方案。
临床试验方案应当提请临床试验机构伦理委员会进行审查。
（29）
4、强化了对责令修改临床试验方案、暂停或者终止临床试验执行的力度。
试行办法：
SDA做出修改临床研究方案、责令暂停或者终止临床研究的决定，申请人或者临床研究单位应当执行。
有异议的，可以在10日内提出意见并书面说明理由。
（原44）
修订后：
SFDA责令修改临床试验方案、暂停或者终止临床试验的，申请人或者临床试验单位应当遵照执行。
（43）
5、临床试验实施的期限予以延长。
试行办法：
药物临床研究被批准后应当在2年内实施。
逾期未实施的，原批准证明文件自行废止；仍需进行临床研究的，应当重新申请。
（原38）
修订后：
药物临床试验被批准后应当在3年内实施。
逾期未实施的，原批准证明文件自行废止；仍需进行临床研究的，应当重新申请。
（37）
（三）、试行办法执行过程中遇到的一些问题得到进一步明确。
1、对重复申报的情况，设置了限制条件。
同一新药技术不得指使不同的申请人分别申报或者变相重复申报，SFDA和省级药监局可以根据审查需要组织对相关情况进行核查。
核查属实的，不予受理；已经受理的，予以退审。
（50）
2、审批期间的技术要求
试行办法：
在新药审批期间，新药的技术要求由于相同品种在境外获准上市而发生变化的，维持原技术要求不变。
（原52）
修订后：
在新药审批期间，相同活性成分的制剂在国外获准上市的，或者国内药品生产企业申报的相同活性成分的制剂在我国获准上市的，该新药申请的注册分类和技术要求不变。
（51）
3、撤回或者被退回的申请的处理更为明晰与合理。
试行办法：
撤回的新药申请，申请人在重新进行研究后，符合申请条件的，可以重新提交申请，并按照原申请程序办理。
（原60）
被退审的申请，……，可以在被退审的6个月后重新按照原程序申报。
（原187）
修订后：
自行撤回或者被退审的新药申请，申请人在重新进行研究后，符合本办法有关规定且尚无同品种进入新药监测期的，申请人可以重新申报，并按照原申请程序办理。
（59）
4、关于复审
试行办法：
申请人对SDA做出的不予批准的决定有异议的，可以在收到不予批准的通知之日起10日内向SDA提出复审申请并说明复审理由。
（原192）
修订后：
申请人对SFDA做出的决定有异议的，在申请行政复议或者提起行政诉讼前，可以在收到决定之日起10日内填写《药品补充申请表》，向SFDA提出复审申请并说明复审理由。
（197）
5、进一步划分、明确了说明书拟定的责任和印制要求。
有两个条款。
试行办法：
SDA在批准新药申请的同时，发布该药品的注册标准和说明书。
药品说明书由SDA根据申请人申报的资料核准。
药品生产企业应当对药品说明书的正确性与准确性负责。
（原68）
修订后：
药品说明书由申请人提出，SFDA根据申请人申报的资料予以核准，并在批准药品申请时与该药品的注册标准同时予以发布。
申请人对药品说明书的正确性与准确性负责。
（66）
试行办法：
药品说明书必须按照SDA的规定印制。
（原68）l
l修订后：
药品说明书必须按照SFDA核准的内容和规定的格式印制。
（66）
6、关于新药转让和新建或新增厂、车间剂型注册申报问题。
新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型，在取得载明相应生产范围的《药品生产许可证》后，可以提出新药技术转让的申请。
在取得药品批准文号后，必须在《药品管理法实施条例》第六条规定的时限内取得载明相应认证范围的GMP认证证书。
取得认证证书前，已取得批准文号的药品不得上市销售。
（80）
l新药进入监测期以后，不再受理该新药技术转让的申请。
l
l新药监测期满后，申请人可以按照已有国家标准药品的要求提出注册申请。
（89）
这些问题的明确，解决了GMP认证时出现的先文号还是先认证的悖论。
相应地在GMP认证管理的有关文件中也取消了准认证的概念。
7、对于退审后的申请，做出更为合理和符合实际的规定。
试行办法：
撤回的新药申请，申请人在重新进行研究后，符合申请条件的，可以重新提交申请，并按照原申请程序办理。
（原60）
被退审的申请，……，可以在被退审的6个月后重新按照原程序申报。
（原187）
修订后：
自行撤回或者被退审的新药申请，申请人在重新进行研究后，符合本办法有关规定且尚无同品种进入新药监测期的，申请人可以重新申报，并按照原申请程序办理。
（59）
8、对阶段性研究结束后的继续申报，利用《药品注册申请表》填写次数加以衔接。
使申报时限的确认更为明确。
试行办法：
在提出注册申请时填写《药品注册申请表》，完成临床试验（或者生物等效性试验）后，无需再次填写。
修订后：
–已有国家标准药品的申请：
未作改动。
（不变）；–新药和进口药品：
在完成临床研究后申请生产或者进口时，需再次填写《药品注册申请表》。
（60）
（四）、药品注册工作的一般规定
为适应《行政许可法》，增加或细化了有关规定。
以达公开、透明、公正、公平。
1、公示相关申请要求和条件。
SFDA和省级药监局应当在行政机关的网站和药品注册场所公示药品注册所需的条件、程序、期限、需要提交的全部材料目录和申请书示范文本。
（172）
SFDA应当定期在其政府网站上公布已获得审批的药品目录，供公众查阅。
（194）
2、受理出具书面凭证。
SFDA和省级药监局受理或者不予受理药品注册申请，应当出具加盖药品注册受理专用章并注明日期的书面凭证。
（173）
3、明确时限要求。
省级药监局在收到申请人报送的申请后，对于申报资料不齐全或者不符合形式审查要求的，应当在5日内一次告知申请人需要补正的全部内容，逾期不告知的，自收到申报资料之日起即为受理。
（175）
申报资料齐全、符合形式审查要求，或者申请人按照要求提交全部补充资料的，在5日内予以受理。
（175）
4、告知权利。
SFDA和省级药监局对药品注册申请进行审查时，应当公示审批过程和审批结果。
申请人和利害关系人可以对直接关系其重大利益的事项提交书面意见进行陈述和申辩。
（190）
SFDA和省级药监局依法做出不予受理或者不予注册的书面决定的，应当说明理由，并告知申请人享有依法提请复审、行政复议或者提起行政诉讼的权利。
（191）
5、必要时举行听证。
在药品注册中，SFDA认为涉及公共利益的重大许可事项，应当向社会公告，并举行听证。
（192）
（五）、有关受理、申请等方面的修改。
1、药品注册申请的受理的主体发生变化
试行办法：
三种情形
–新药申请：
省级药监局初审，SFDA受理；
–已有国家标准药品的申请：
省级药监局受理；
–进口药品申请：
SFDA直接受理。
修订后：
二种情形
–新药申请和已有国家标准药品的申请：
省级药监局受理；
–进口药品申请：
SFDA直接受理。
同时对符合受理要求的：
出具《药品注册申请受理通知书》；不符合要求的：
出具《药品注册申请不予受理通知书》，并说明理由。
（53）
对需要进行技术审评的申请，省级药监局在受理后直接寄送有关的技术审评部门。
2、对已有国家标准药品的申请，进一步明确了申请人资格和证明性文件的要求。
申请人：
持有《药品生产许可证》、GMP认证证书的药品生产企业。
申请人申请生产的药品应当与《药品生产许可证》和GMP认证证书中载明的生产范围和认证范围一致。
（90）
l新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型，在取得载明相应生产范围的《药品生产许可证》后，可以提出药品注册申请。
（91）
ll未取得载明相应认证范围的GMP认证证书的，其生产的药品不得上市销售。
（96）
3、关于进口药品分包装的注册。
试行办法：
同一制药厂商的同一品种应当由一个药品生产企业分包装，期限一般不超过5年。
（原138）
修订后：
同一制药厂商的同一品种应当由一个药品生产企业分包装，分包装期限不超过《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》有效期。
（110）
除片剂、胶囊外，分包装的其他剂型应当已在境外完成内包装。
接受分包装的药品生产企业，应当持有《药品生产许可证》。
进口裸片、胶囊申请在国内分包装的，接受分包装的药品生产企业还必需持有与分包装的剂型相一致的GMP认证证书。
（110）
4、关于非处方药的注册。
符合本办法第一百一十九条
（一）情形的药品，申请人应当在《药品注册申请表》的“附加申请事项”中标注非处方药项，SFDA批准药品注册的同时，将该药品确定为非处方药；（120）
《药品注册申请表》中非处方药项未标注的，SFDA批准药品注册后，申请人应当按照《处方药与非处方药分类管理办法》（试行）及非处方药审核登记的有关规定进行登记。
（120）
非处方药的注册符合本办法第一百一十九条
（二）或者（三）情形的药品，申请人可以在《药品注册申请表》的“附加申请事项”中标注非处方药项，符合非处方药有关规定的，SFDA在批准药品注册时，将该药品确定为非处方药；不符合非处方药有关规定的，上市后按照处方药管理。
（121）
申请人未在《药品注册申请表》的“附加申请事项”中标注非处方药项的，SFDA按照处方药进行审评和审批。
（122）
6、部分药品补充申请改由省局审批，报国家局备案。
试行办法：
改变药品包装规格、变更企业名称、根据SDA的要求修改说明书等的补充申请，由省级药监局审批，报送SDA备案，并通知申请人。
SDA在收到备案文件20日内没有提出异议的，省级药监局可以通知申请人执行该补充申请。
（原110、111）
修订后：
改变企业名称、按规定变更药品包装标签、根据SFDA的要求修改说明书等的补充申请，由省级药监局受理并审批，认为符合规定的，发给《药品补充申请批件》，并报送SFDA备案。
（132）
以下几项补充申请由SFDA审批修订为SFDA备案。
SFDA受理后20日内没有提出异议的，申请人可以执行。
–根据国家药品标准或者SFDA的要求修改说明书
–补充完善说明书的安全性内容
–修改进口药品包装标签式样或者药品外观
–改变注册代理机构（134）
（六）、有关审批方面的修订内容对比
1、临床申请的审批
试行办法：
以《药物临床研究批件》的形式，决定是否批准其进行临床研究。
（原57）
修订后：
认为符合规定的：
《药物临床试验批件》；认为不符合规定的：
《审批意见通知件》，并说明理由。
（55）
2、生产或证书的审批结论形式发生变化
试行办法：
以《药品注册批件》的形式，决定是否予以批准。
（新药证书、药品批准文号）（原67）
修订后：
认为符合规定的：
核发《药品注册批件》（新药证书、药品批准文号）；认为不符合规定的：
下发《审批意见通知件》，并说明理由。
（65）
3、明确了批准证明文件的格式。
此规定原是在有关通知中加以规定的，此次修订列入了《办法》的正文。
药品批准文号的格式为：
国药准字H（Z、S、J）＋4位年号＋4位顺序号，其中H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品，J代表进口药品分包装。
《进口药品注册证》证号的格式为：
H（Z、S）＋4位年号＋4位顺序号；《医药产品注册证》证号的格式为：
H（Z、S）C＋4位年号＋4位顺序号，其中H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品。
新药证书号的格式为：
国药证字H（Z、S）＋4位年号＋4位顺序号，其中H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品。
（208）
（七）、注册检验及其它
1、药品注册检验的管理
试行办法：
药品标准复核，是指药品检验所对申报的药品标准中检验方法的可行性、科学性、设定的指标能否控制药品质量等进行的实验室检验和审核工作。
（原149）
修订后：
药品标准复核，是指药品检验所对申报的药品标准中检验方法的可行性、科学性、设定的项目和指标能否控制药品质量等进行的实验室检验和审核工作。
（146）
2、样品批量。
试行办法：
申报临床：
未明确批次（原54）；申报生产：
连续3个生产批号（原63）
修订后：
申报临床：
1至3个生产批号（53）；申报生产：
连续3个生产批号（62）
3、关于药品再注册的时限等
试行办法：
国产药品：
省级药监局50日，SFDA50日（原119、120）进口药品：
SFDA100日
修订后：
国产药品：
省级药监局3个月，SFDA3个月（142）；进口药品：
SFDA6个月（143）
《药品再注册申请受理通知书》
《药品再注册申请不予受理通知书》（141）
不符合药品再注册规定的，由SFDA发出不予再注册的通知，并说明理由；除因法定事由被撤销药品批准证明文件的外，在有效期届满时，注销其药品批准证明文件。
（145）
4、关于药品试行标准的转正内容的修订
修改药品注册标准的补充申请批准后，原标准尚在试行期内的，仍在原标准试行期届满前3个月提出转正申请。
（159）
试行办法：
SDA对国家药典委员会报送的资料进行审核，以《国家药品标准颁布件》的形式批准药品试行标准转正。
（原168）
修订后：
认为符合规定的，发给《国家药品标准颁布件》批准药品试行标准转正。
认为不符合规定的，发给《审批意见通知件》，并说明理由，撤销该试行标准，撤销依据该试行标准生产药品的批准文号。
（165）
5、快速审批。
修订前：
国家鼓励研究创制新药，对创制的新药、治疗疑难危重疾病的新药和突发事件应急所需的药品实行快速审批。
（原4，48）
修订后：
国家鼓励研究创制新药，对创制的新药、治疗疑难危重疾病的新药和突发事件应急所需的药品实行快速审批。
（4）
同时在第48条、49条增加了申请快速审批的条件。
此款的增加适应适应了2003年颁布的《突发公共卫生事件应急条例》要求。
6、专利权纠纷的解决。
修订前：
药品注册申请批准后发生专利权纠纷的，当事人可以自行协商解决，或者依照有关法律、法规的规定，通过管理专利工作的部门或者人民法院解决。
（原12）
修订后：
专利权人可以依据管理专利工作的部门的最终裁决或者人民法院认定构成侵权的生效判决，向SFDA申请注销侵权人的药品批准文号。
SFDA据此注销侵权人的药品批准证明文件。
（12）
7、关于来料加工的管理。
修订前：
接受境外制药厂商的委托，在我国进行加工药品，但不在境内销售使用的，由省级药监局审批，报SFDA备案。
（原15，原148）
修订后：
此内容在《药品生产监督管理办法》（SFDA局令第14号）中有表述，本办法不再重复，取消了这一规定。
8、研究用原料药的管理。
试行办法：
单独申请药物制剂所使用的化学原料药及实施批准文号管理的中药材和中药饮片，必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，（原19）
修订后：
单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》（18）
药品注册的现场核查
根据《药品管理法》及其《实施条例》、《药品注册管理办法》的规定，省级药监局的职责是：
1、药品注册申报资料的形式审查（完整性、规范性和真实性）；
2、研制情况及条件的现场核查；
3、组织对试制的样品进行检验；
4、部分药品补充申请的审批；
5、国产药品再注册的审核，并报SFDA备案；
6、受理（新药申请、已有国家标准药品的申请及其补充申请）。
在这些职责中有一项就是研制情况及条件的现场核查。
在《药品注册管理办法》中只规定了需要进行现场核查、数据稽查等的情形，但未具体规定现场核查如何进行，与之同时进行的抽样如何进行。
为规范药品注册申请形式审查和现场核查工作，依据《药品注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令17号），国家食品药品监督管理局组织制订了《药品注册现场核查及抽样程序与要求》（试行），并于2005年7月19日印发、试行。
现场核查的结果直接影响注册的申请与审批。
下面对药品注册现场核查的程序、内容及要求作一简要介绍。
1、现场考查的程序
药品注册申请人随药品注册申报资料、药品研制原始记录申报的同时，需填写《药品研制现场考察申请表》。
说明申报注册药品研究涉及的主要设备、仪器、试验研究项目、试制场地，委托研究或者检测项目及承担机构。
根据申请人提交的《药品研制现场考察申请表》填写内容，省局组织安排药品研制现场核查人员进行现场核查。
现场核查情况需在《药品研制现场核查报告表》中加以记录，并做出药品研制现场考察与申报资料一致或不一致的结论并就不一致的情况进行说明。
2、现场核查的内容
药品研制现场核查包括药学研究和药理
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