布鲁菌病临床实践诊疗指南.docx
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布鲁菌病临床实践诊疗指南
布鲁菌病临床实践
诊断路径
布鲁氏菌病被称为“伪装大师”，因为它可酷似任何疾病，影响任何器官或系统。
曾经报道本病可影响生殖泌尿系统、胃肠道系统、肝胆管系统、网状内皮系统、心血管系统、肌肉骨骼系统以及中枢和周围神经系统。
如果临床特征主要与一个器官系统相关，称为局限性或局灶性疾病。
根据临床表现，结合实验室检查，可作出诊断。
布鲁菌病在某些国家/地区是需要申报的疾病。
病史
通过问诊获知曾经接触过动物及其制品、食用或吸入可能受到感染的物质（例如未经巴氏法灭菌的牛奶、奶酪和其他奶制品、生肉）和/或前往疫区旅行史，是诊断布鲁氏菌病的必要条件。
一定要询问前往疫区的旅行史，并且应当特别询问来自疫区的移民是否食用进口奶制品。
还应当确定是否密切接触过感染者；在疫区，多达50%的病例中，家庭成员有相似症状。
职业史特别重要，因为农民、动物管理员、屠宰工人、兽医、实验室工作人员发生感染的风险高于一般人群。
症状的持续时间和类型可以帮助确定局灶性病变的部位以及指导进一步检查。
发热或恶寒是最常见的症状，见于53%至100%的感染病例，如果不治疗，症状可能起伏。
还常见大量出汗，尤其是在晚上。
非特异性全身症状（例如昏睡和体重减轻）极为常见，会影响多达97%的患者。
关节痛见于20%至83%的感染，尤其影响髋关节、膝关节或脊柱。
幼儿可能有行走困难，像易激惹髋。
胃肠道症状包括恶心、呕吐、腹痛、便秘、腹泻。
少数患者有肺部症状，例如干咳。
男性可能表现为睾丸疼痛。
尽管罕见局灶性中枢神经系统（CNS）受累，但经常发生轻至中度神经精神症状，包括头痛、疲劳、抑郁。
体格检查
90%以上的患者体温升高。
患者通常看起来很痛苦，可能有明显的抑郁，但罕见脓毒症。
由于基础性贫血，他们可能面色苍白。
骨关节异常见于40%至50%的患者，包括关节肿胀和压痛、滑囊炎、关节活动度减小，罕见情况下，有关节积液。
脊柱或骶髂关节可能压痛，但严重畸形不常见，如果有，更多是提示结核病。
三分之一的患者有可触及的肝大和/或脾大。
淋巴结肿大见于大约10%的成人病例，但曾经报告见于多达三分之二的布鲁氏菌病儿童。
5%至10%的男性患者有睾丸炎，这有时是主要的临床特征。
最多有4%的患者存在脑膜脑炎体征（例如颈项强直），可能偶尔存在与局灶性血管炎性脑损害或颅神经损伤相关的临床体征（局灶性神经功能障碍）。
长纤维束神经系统体征不常见。
红眼（葡萄膜炎或结膜炎）提示累及眼部，但是罕见。
心内膜炎是一种罕见但是严重的问题（大约1%的患者），通常影响主动脉瓣，布鲁氏菌病1%至5%的死亡率中，有很大一部分是心内膜炎所导致提示实变或积液的肺部体征不经常发生，包括叩诊浊音、入气量减少、听诊有捻发音。
咳嗽但是胸部临床征象很少的患者更常见。
可能偶尔见到各种非特异性斑丘疹或血管炎皮疹。
实验室检查
需要培养确诊本病。
应当通知微生物学实验室怀疑布鲁菌病，以确保安全处理布鲁氏菌种培养物。
血液培养是主要的诊断方法，因而应当是首先申请的检验。
血液培养检查的敏感性主要取决于既往的抗生素使用情况、疾病阶段和培养方法。
使用灵敏的方法，例如溶解-离心法或专门的培养基（例如Castañeda培养基）以及将培养时间延长至6周，可提高传统培养的敏感性。
现代培养系统更灵敏，通常在1周内出现阳性，但传代培养物的保存时间应当长达3周。
骨髓培养的阳性率高于血液培养，因为这种病原体在细胞内，局限于骨髓，因此对于疑难病例（例如血液培养阴性、血清学阴性、疑似布鲁菌病的病例），可以考虑这种方法。
培养并不总是可行或获得成功，所以通常需要至少一种血清学检测，一般是凝集试验或酶联免疫吸附测定（ELISA）。
血清学检测一般是基于传统的（瑞氏）标准凝集试验（SAT）或试管凝集试验（TAT），在某些实验室改良为微量凝集试验（MAT），在小型ELISA反应板上实施。
所有试验都依赖于光滑型布鲁氏菌脂多糖抗原的粗制品在患者血清中与倍比稀释的抗体发生凝集。
然而，这些技术缺乏标准化，众所周知，阻滞免疫球蛋白（Ig）A抗体会产生前带现象，从而使影响这些技术，当患者血清稀释度低时，产生假阴性结果。
玫瑰红凝集试验，本是为兽医学应用而开发，在某些国家用于筛查人类血清；它们的敏感性高，但需要后续的确证性检查。
多个专家组更倾向于使用适合当地情况的ELISA试验，敏感性一般较高，但特异性各不相同。
这些方法在参考实验室中可能有用。
正在开发现场检测，但需要进一步评估。
布鲁氏菌各种属之间存在明显的交叉反应，因此，通过血清学进行种属诊断不可靠。
所有血清学检测还与其他革兰阴性细菌有交叉反应，例如大肠杆菌和耶尔森菌属，还与既往的霍乱疫苗接种有交叉反应，因而能增加检测的假阳性率。
在疫区，由于亚临床感染，抗体的背景水平可能较高，会影响检测结果解读。
动物活疫苗诱导的人类感染不能使机体产生抗体反应，并且传统的血清学检测通常无法检测到B型犬布鲁氏菌感染，因为传统血清学检查的检测对象是光滑型布鲁氏菌变体的抗原，而形成粗糙型（黏液样的）菌落的B型犬布鲁氏菌缺乏此抗原。
此外，在感染后数月至数年，血清学检测仍保持易变的阳性，用于诊断再感染或复发可能不可靠。
分子检测，例如多聚酶链反应（PCR），应当比培养迅速，报告的敏感性达到100%，特异性为98.3%。
对于复发或再感染患者，PCR可能特别有帮助，该方法曾经用于临床试验，以监测经治患者的进展，并评估疾病有无复发。
然而，PCR方法仍没有标准化，易受到污染，在某些情况下会产生矛盾结果，长时间存在阳性反应，因而它们的潜力尚未完全实现。
越来越多的证据支持基质辅助激光解析电离飞行时间质谱（matrix-assistedlaserdesorption/ionisationtimeofflightmassspectrometry,MALDI-TOF-MS）用于快速分析以及识别血液和纯培养物中的布鲁氏菌种；然而，这仍被视为一种新兴检查方法。
可以对临床上累及的器官和组织活检，尤其是淋巴结和肝脏，偶尔对滑膜活检。
这样做有部分目的是为了获得用于培养的材料，以便排除结核病（TB）。
组织学通常显示非干酪性肉芽肿，但可能难以与在如结核等疾病中发现的干酪性肉芽肿区别。
如果患者有神经系统体征和症状，应当通过腰椎穿刺进行脑脊液（CSF）检查来排除脑膜脑炎。
结果通常显示以淋巴细胞为主；培养结果罕见阳性，但使用自动培养系统可以改善；CSF血清学检查的结果难以解读，但SAT通常为阳性。
在所有关节积液患者中需要通过抽吸术实施滑液分析，显示的细胞学改变与TB相似。
与CSF一样，如果怀疑布鲁氏菌病，应当培养滑液。
应当为所有患者申请常规的全血细胞计数检测；它可以提供非特异性线索，因为贫血和/或血小板减少症见于30%至75%的受感染患者。
此外，分别在22%和7%的患者中发现白细胞减少和白细胞增多。
常规的肝功能检查对所有患者也是必需的；结果通常受到干扰，氨基转移酶轻度升高。
影像学检查
影像学检查主要起辅助作用，并不是所有患者都需要。
中轴骨骼和外周关节的X线平片改变发生在疾病后期，一般包括受累关节附近的轻度侵蚀、与受累关节相邻的骨中度硬化、轻度关节破坏或关节间隙变窄。
骨扫描很灵敏，可能显示亚临床关节感染。
这项检查在疾病早期可能有用，此时在X线平片上一般看不到异常，有肌肉骨骼表现的患者，应当考虑这项检查。
并且，骨扫描有助于区分髋关节受累与骶髂关节炎。
胸部X线结果一般正常，但可能显示实变或胸腔积液；对于存在肺部体征或症状的患者，通常要申请这些检查。
脊柱的计算机断层扫描（CT），尤其是磁共振成像（MRI）扫描有助于确定脊柱和脊柱旁组织的感染界限。
此外，在罕见的CNS感染病例中，头部CT或MRI可能显示颅内积液、钙化或脑积水。
诊断标准
临床描述
∙以急性或隐匿性发热和以下一种或多种症状为特征的疾病：
盗汗、关节痛、头痛、疲乏、厌食、肌痛、体重减轻、关节炎/脊柱炎、脑膜炎或局灶性器官受累（心内膜炎、睾丸炎/附睾炎、肝肿大、脾肿大）。
实验室诊断标准
∙定义：
o在临床样本中培养和鉴别布鲁氏菌
o在间隔≥2周的急性期和恢复期血清标本之间，有证据表明布鲁氏菌抗体滴度升高 4倍或更高。
∙拟诊：
o对在症状发作后采集的一个或多个血清样本进行标准试管凝集试验或布鲁氏菌微量凝集试验，发现总抗体滴度≥160
o应用聚合酶链反应（PCR）试验检测临床标本中有无布鲁氏菌DNA。
病例分类
∙可能患病：
患有一种可与布鲁菌病兼容的疾病，且至少具有以下特征之一：
o与确诊患病的人类或动物有流行病学上的关联
o推定（但不能确定）有布鲁氏菌感染的实验室证据。
∙确诊：
存在一种在临床上能与布鲁氏菌感染兼容的疾病，且有明确的布鲁氏菌感染的实验室证据。
治疗路径
主要治疗方法包括抗生素联合治疗，目的是治愈症状，防止复发。
治疗依从性是获得成功结局的关键，因为复发主要是由于抗生素依从性差，因而应当抓住每次机会鼓励患者依从治疗。
非复杂疾病
如果存在急性非特异性特征但无局灶性感染，布鲁氏菌病被视为非复杂疾病。
抗生素治疗可缩短病程，缓解症状。
接受单药治疗的患者多达30%会出现复发，因而通常建议使用抗生素联合治疗。
然而，复发并不是与出现抗菌药物耐药相关，而是与对抗生素的依从性差有关，通常发生在完成治疗后6个月内。
世界卫生组织（WHO）建议，成人和≥8岁的儿童应使用四环素治疗6周（多西环素为首选药物，因其给药频率低，且发生不良反应的风险较低），同时加用肠道外氨基糖苷（使用链霉素2-3周或庆大霉素7-10天）或口服利福平6周。
美国疾病预防控制中心（CDC）推荐了一种针对非复杂性布鲁菌病的口服方案（四环素或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑加利福平，至少持续6周）。
四环素类药物一般禁用于8岁以下的儿童，因为有牙齿变色和抑制骨骼生长的风险。
因此，在8岁以下的儿童中，可以使用甲氧苄啶/磺胺甲噁唑取代四环素类药物。
世界卫生组织建议使用甲氧苄啶/磺胺甲噁唑治疗6周，联合应用氨基糖苷（链霉素治疗3周或庆大霉素治疗7-10天）或利福平治疗6周。
美国疾病预防控制中心推荐了一种非复杂性布鲁菌病的口服方案（甲氧苄啶/磺胺甲噁唑加利福平治疗4-6周）。
孕妇禁用四环素类药物。
对孕妇和哺乳期女性的最佳治疗可能是基于一些还未经证实的治疗经验。
一般建议口服利福平6周。
利福平加甲氧苄啶/磺胺甲噁唑为期4周的治疗是一种可接受的替代方案。
应咨询专科医师以指导这些患者选择抗生素。
最佳治疗方案仍有争议，但下列原则越来越清晰。
∙含有可注射氨基糖苷类药物的方案优于2种口服药物，主要优势是可以减少后续复发。
∙6周口服治疗优于4周。
∙氟喹诺酮很可能不适合加入一线治疗方案，因为其有效性低于上述方案，通常不推荐。
然而，氟喹诺酮与利福平联合应用会比同时应用多西环素和利福平的耐受性更好。
∙三联治疗方案（包括一种氨基糖苷类药物）很可能优于二联抗菌药物方案，在复杂疾病中可以是首选。
在治疗方案中加入可注射药物，有个优势是患者每日到医疗机构接受注射，因而可以确认依从性。
然而，劣势包括需要每日去医疗机构（或住院治疗）和可能发生不可逆的第八对颅神经毒性，后者可能是氨基糖苷给药的迟发不良作用发生。
治疗复发的方案通常与最初使用的方案相同，因为对抗菌药物耐药很少是复发的原因。
然而，大多数临床医生会使用含有一种氨基糖苷类药物的方案治疗复发，尤其是初始方案未包含氨基糖苷类药物时。
复杂疾病
局灶性疾病（睾丸炎、骶髂关节炎、脊椎炎、心内膜炎、脑膜脑炎、局灶性脑或颅神经损伤）通常需要更长时间的治疗。
大多数治疗失败与依从性不良相关，因而这是长期抗生素治疗的主要问题。
关于局灶性疾病病例的最佳治疗持续时间，证据很少，但大多数作者偏好使用三联抗生素疗法治疗成人或青少年，包含一种可注射的氨基糖苷类药物（持续2周），再加上多西环素和利福平，至少持续3至6个月。
尽管会接受6个月或更长时间的抗生素治疗，大多数感染性心内膜炎患者到最后仍需要进行瓣膜置换。
有证据表明早期手术可降低死亡率。
在有神经系统症状的病例中，通常不鼓励使用链霉素或庆大霉素，因为氨基糖苷类药物未必能很好地通过脑脊液，并且可能有神经毒性，会使临床表现更复杂。
可以添加头孢曲松或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑作为第三种药物，因为其对中枢神经系统的渗透性较好。
通常建议使用三联抗生素方案治疗复杂感染，可以根据临床和放射学应答延长治疗时间。
对于儿童，如果没有证据（关于伴或不伴神经病学临床表现的局灶性疾病的治疗），可以应用类似的考量；对于孕妇或母乳喂养女性，应当根据具体情况评估。
因此，在开始治疗孕妇或母乳喂养女性以及治疗儿童之前，建议请传染病专科医生会诊。
治疗复发的方案通常与最初使用的方案相同，因为对抗菌药物耐药很少是复发的原因。
治疗流程
1非复杂疾病
1.1非妊娠成人及≥8岁的儿童
一线治疗 – 抗生素二联疗法
第一选择：
多西环素:
100mg，口服，每日两次或四环素:
500mg，口服，每日4次联合庆大霉素:
5mg/kg，肌内注射/静脉用，每日一次或链霉素:
1g，肌内注射，每日一次
第二选择：
多西环素:
100mg，口服，每日两次或四环素:
500mg，口服，每日4次联合利福平:
600-900mg/天，口服，分1-2次给药或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑:
160/800mg，口服，每日两次和利福平:
600-900mg/天，口服，分1-2次给药
如果存在急性非特异性特征但无局灶性感染，布鲁氏菌病被视为非复杂疾病。
世界卫生组织建议，成人和≥8岁的儿童应使用四环素治疗6周（多西环素为首选药物，因其给药频率低，且发生不良反应的风险较低），同时加用肠道外氨基糖苷（使用链霉素2-3周或庆大霉素7-10天）或口服利福平6周。
美国疾病预防控制中心（CDC）推荐了一种针对非复杂性布鲁菌病的口服方案（四环素或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑加利福平，至少持续6周）。
治疗复发的方案通常与最初使用的方案相同，因为对抗菌药物耐药很少是复发的原因。
1.2妊娠或哺乳女性
一线治疗 – 二联抗生素治疗或单药治疗
第一选择：
利福平:
600-900mg/天，口服，分1-2次给药或利福平:
600-900mg/天，口服，分1-2次给药和甲氧苄啶/磺胺甲噁唑:
160/800mg，口服，每日两次（不建议在妊娠早期使用甲氧苄啶/磺胺甲噁唑，因为其与先天性畸形的风险增加相关。
只有治疗获益超过风险时才应当使用建议的方案。
）
如果存在急性非特异性特征但无局灶性感染，布鲁氏菌病被视为非复杂疾病。
对孕妇和母乳喂养妇女的最佳治疗是基于无对照的个案报告。
一般建议口服利福平6周。
利福平加用甲氧苄啶/磺胺甲噁唑治疗4周是一种可接受的替代方案。
不建议在妊娠早期使用甲氧苄啶/磺胺甲噁唑，因为其与先天性畸形的风险增加相关。
只有治疗获益超过风险时才应当使用建议的方案。
应咨询专科医师以指导这些患者选择抗生素。
1.3<8岁的儿童
一线治疗 – 抗生素二联疗法
第一选择：
甲氧苄啶/磺胺甲噁唑:
8～10mg/kg/日，口服，分两次给药和利福平:
15-20mg/kg/日，口服，分1-2次给药，最大剂量600mg/日或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑:
8～10mg/kg/日，口服，分两次给药联合庆大霉素:
5mg/kg，肌内注射/静脉用，每日一次或链霉素:
30mg/kg，肌内注射，每日一次
如果存在急性非特异性特征但无局灶性感染，布鲁氏菌病被视为非复杂疾病。
四环素类药物一般禁用于8岁以下的儿童，因为有牙齿变色和抑制骨骼生长的风险。
因此，在8岁以下的儿童中，可以使用甲氧苄啶/磺胺甲噁唑取代四环素类药物。
世界卫生组织（WHO）建议使用甲氧苄啶/磺胺甲噁唑并联合应用氨基糖苷（链霉素治疗3周或庆大霉素治疗7-10天）或利福平治疗6周。
美国疾病预防控制中心推荐了一种针对非复杂性布鲁菌病的口服方案（甲氧苄啶/磺胺甲噁唑加利福平治疗4-6周）。
2复杂疾病
2.1不伴有神经系统表现
一线治疗 – 包含一种氨基糖苷类药物的三联抗生素疗法
第一选择：
多西环素:
成人：
100mg，口服，每日两次联合利福平:
成人：
600-900mg/天，口服，分1-2次给药和庆大霉素:
成人：
5mg/kg，肌内注射/静脉注射，每天一次或链霉素:
成人：
1g，肌内注射，每日一次
通常建议使用三联抗生素方案治疗复杂感染，可以根据临床和放射学应答延长治疗时间。
关于复杂性或局灶性疾病（睾丸炎、骶髂关节炎、脊椎炎、心内膜炎）病例的最佳治疗持续时间，目前的证据还很少，但大多数研究者倾向于对成人或青少年使用三联抗生素疗法，其中包含多西环素和利福平（至少3-6个月）以及一种氨基糖苷（仅用于前2周）。
对于儿童，由于缺乏证据，可以应用类似的考量；对于孕妇或母乳喂养女性，应当根据具体情况评估。
因此，在开始治疗孕妇或母乳喂养女性以及治疗儿童之前，建议请传染病专科医生会诊。
一般不建议对孕妇使用多西环素，因为担心影响到胎儿骨骼发育和骨骼生长。
不建议对孕妇使用氨基糖苷类药物，因为担心胎儿耳毒性和肾毒性。
只有治疗获益超过风险时才应当使用建议的方案。
治疗复发的方案通常与最初使用的方案相同，因为对抗菌药物耐药很少是复发的原因。
辅助治疗 – 瓣膜置换
特定患者群中针对部分患者的治疗建议，布鲁氏菌心内膜炎通常影响主动脉瓣，布鲁氏菌病1%至5%的死亡率中，有很大一部分是心内膜炎所导致。
大多数感染性心内膜炎患者，尽管接受6个月或更长时间的抗生素治疗，但最后仍需要瓣膜替换。
有证据表明早期手术可降低死亡率。
2.2伴有神经系统表现
一线治疗 – 不含氨基糖苷类药物的三联抗生素疗法
第一选择：
多西环素:
成人：
100mg，口服，每日两次和利福平:
成人：
600-900mg/天，口服，分1-2次给药联合头孢曲松:
成人：
1-2g，静脉注射/肌肉注射，每日一次或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑:
成人：
160/800mg，口服，每日两次
通常建议使用三联抗生素方案治疗复杂感染，可以根据临床和放射学应答延长治疗时间。
在有神经系统症状（脑膜脑炎、局灶性脑或颅神经损伤）的病例中，通常不鼓励使用链霉素或庆大霉素，因为氨基糖苷类药物未必能很好地通过脑脊液，并且可能有神经毒性，会使临床表现更复杂。
可以添加头孢曲松或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑作为第三种药物，因为其对CNS的渗透性较好。
治疗至少需要6个月。
对于儿童，由于缺乏证据，可以应用类似的考量；对于孕妇或母乳喂养女性，应当根据具体情况评估。
因此，在开始治疗孕妇或母乳喂养女性以及治疗儿童之前，建议请传染病专科医生会诊。
一般不建议对孕妇使用多西环素，因为担心影响到胎儿骨骼发育和骨骼生长。
不建议在妊娠早期使用甲氧苄啶/磺胺甲噁唑，因为其与先天性畸形的风险增加相关。
只有治疗获益超过风险时才应当使用建议的方案。
治疗复发的方案通常与最初使用的方案相同，因为对抗菌药物耐药很少是复发的原因。
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