仿制药研究思路.docx
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仿制药研究思路
一、原料药的制备工艺及结构确证研究
1、前言
1）原料药的定义和管理
ActivePharmceuticalIngredient（API）
药品：
API＋辅料
我国对原料要实行注册管理
2）仿制药研究的一般原则
新药
仿制药
化学
化学
生产
生产
质控
质控
检验
检验
标签
标签
动物实验
生物等效性
临床研究
生物利用度
强调对比分研究和分析
质量不低于被仿产品
3）化学原料药的特点
制备过程---化学反应＋纯化过程
化学反应的选择性
纯化技术的局限性
原料药=API＋杂质
2、原料药制备工艺的研究
获得原料药的过程
实施生产过程控制的过程
赋予原料药质量属性的过程（好的质量是好的工艺生产出来的）
1）主要内容
新法规的相关要求（2007年10月份开始实施）
两种情况分析
重点关注问题
2）法规相关要求的变化
仿制药的现场检查前置
确证批量生产的可行性
确认实际生产工艺预注册工艺一致性
3）两种情况分析
及上市原料药工艺完全一致
1
严格确认一致性
2
及技术转移类似
3
全面的对比分析
及上市原料药工艺不完全一致
1
质量不低于被仿制药
2
工艺的过程控制
3
质量对比分析
杂质
物态（晶型、粒度、比表面积）
稳定性
4）需要关注的几个问题
工艺的选择
起始原料和试剂的选择
详细翔实的制备工艺资料
杂质分析
工艺选择要考虑如下因素：
（1）产品的质量不低于被仿品
（2）适应规模化生产的要求
（3）上市后变更的复杂
起始原料，试剂的选择的意义：
（1）关系到产品质量的控制、工艺路线的稳定
（2）为质量研究提供有关杂质信息
（3）涉及到工业生产中的劳动保护、环境保护等问题；
（4）是原料药植被研究工作的基础；
（5）在药物制备中需要对起始原料和反应试剂有严格要求。
起始原料的一般要求：
（1）有商业化来源
（2）API的关键结构组件
（3）化学名称、组成和结构明确
（4）理化性质明确、稳定性满足工艺的要求
（5）有公认的制备方法可查，质量可控
（6）越接近API的起始原料质控应当越严格
如果不能满足上述要求时需要做以下工作：
（1）详细说明制备工艺和质控方法
（2）根据制备工艺制定内控标准
（3）固定制备工艺和商业来源
内控标准：
（1）名称、化学结构、理化性质、含量
（2）鉴别
（3）有关物质—包括立体异构体，比旋度指标的应用及其局限性
详细、详实的制备工艺资料
目的意义：
是法规和技术评价的要求；为API的结构确证提供信息；为API的杂质分析提供信息。
一般要求：
原料、试剂的来源和质量标准
工艺流程图
生产过程描述
过程控制方法
参考文献
工艺流程图：
（1）化学反应和分离纯化步骤
（2）起始原料和关键中间体以及副产物的化学结构
（3）各步骤所用的溶剂、试剂或其它助剂
（4）各步骤的操作参数（温度、pH、压力等）
（5）中间体进入下一工序的处理方法（分离或原位）
（6）各步骤的产率
生产过程描述包括：
（1）所有反应物的化学名称、结构式和用量
（2）各步骤所用的溶剂、试剂、催化剂和其他助剂
（3）主要反应设备（关键设备的构造和材质）
（4）关键工序和操作的详细说明
（5）过程控制方法和控制参数（监测项目、参数范围或接受标准）
（6）各步反应或操作的产率
（7）批量规模及用途
过程控制方法
（1）生产工艺的可调节参数（温度、压力、pH、搅拌速度）
（2）环境控制（温度、湿度、清洁级别等）
（3）反应进程监测（如反应物的消耗和产物生成的浓度监测）
（4）关键中间体的检验。
参考文献：
（1）为工艺和质控的合理性提供依据
3、杂质分析
起始原料引入的杂质
异构体、副反应产物
溶剂、试剂、中间体的残留
痕量催化剂
无机杂质
（1）起始原料引入的杂质
起始原料本身或杂质
合成路线越短、引入杂质的风险越大
4、结构确证研究
主要内容：
目的意义
研究内容
常用研究方法
仿制原料药结构确证的特点
常见问题
1）目的意义：
（1）验证及上市原料结构的一致性；
（2）验证制备工艺的合理性；
（3）是化学原料要制备工艺研究的必要组成部分。
2）结构确证的研究内容：
（1）API的结构确证；
（2）中间体的结构确证；
（3）杂质的结构确证
3）结构确证研究的内容
分子组成
分子式
分子结构
结合方式
连接顺序
空间结构
构型构象
物理形态
晶型
固态特征
粒度
溶剂化物
固态特征的重要性
固体API的晶型、粒度、及药品的有效性和安全性间的关系，
有效性：
溶出度、生物利用度
安全性：
安全窗窄的药物、缓释药物
4）常用的研究方法
元素分析
红外吸收光谱（IR）
紫外可见吸收光谱（UV-UIS）
核磁共振普（NMR）
质谱（MS）
热分析
X-射线衍射
5）仿制原料药结构确证
（1）可及标准品或已上市产品进行对比研究，对比确证产品结构的一致性。
（2）对于不能获得标准品或已上市产品进行对比的品种，则需按照新药要求，对产品结构进行研究。
（3）参考文献的使用：
能提供化合物结构的部分或全部信息；注意对参考文献出处的权威性、文献提供谱图和数据的可靠性进行分析。
（4）解析：
应在及文献资料相同的条件下进行测试，注意取得的数据、图谱及文献数据、图谱的一致性；参考文献对所取得的数据、和图谱信息进行正确、合理地解释和归属。
（5）无对照品和文献数据的化合物：
缺乏化合物结构特征的支持性资料，需要进行全面的研究，提供充分的试验图谱和数据，结合其他工作（比如合成工艺研究）以充分确证化合物的结构。
常见问题：
（1）未对产品的结构特点进行全面确证，比如某化合物的有效晶型为A晶型，研究单位仅仅提供了四大光谱详细的数据和图谱，并及上市产品进行比较，但整个结构确证研究却没有晶型的数据和图谱，因此缺乏重要的结构信息，该产品的结构无法完全确证。
（2）对照品选择不合理，未选择上市原料或其他合法对照品，而是采用自己单位精制的产品，这种“自身”对照的数据和图谱对结构确证没有任何帮助。
（3）测试条件选择不合理，在NMR测定中，氘代溶剂或部分溶剂中的溶剂化水峰有时会对药物部分信号产生干扰和掩蔽。
出现这种情况时，应选择其他溶剂以消除干扰。
（4）测定条件及文献数据不一致，比如比旋度测定结果易受多种因素的影响（比如光源、溶剂和温度等），申报单位要仔细研究文献条件，否则实测值及文献值不一致，不理及结构确证评价。
（5）无综合解析，仅仅堆砌了大量的数据和图谱，没有综合解析过程，割裂了各种测试数据的联系，使得数据和图谱的作用大打折扣，无法完全确证结构。
二、仿制药杂质研究的基本思路
（一）概述
1、杂质的定义、分类及来源
2、杂质研究的重要性
3、仿制药杂质研究的基本要求
杂质定义、分类及来源：
杂志来源—工艺杂质、降解产物等
—工艺杂质：
工艺过程中引入的杂质，包括反应物（原料）、中间体、副产物、试剂、催化剂等
—降解产物：
有药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等反应产物，及药物的结构特征密切相关
2、杂质研究的重要性：
1）保证药品安全有效是药品研发及评价所要遵循的一个基本原则；
2）药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提和基础；
3）杂质研究是药物质量研究的一项重要内容；
4）杂质研究及控制是药品质量保证的关键要素之一。
5）杂质研究及工艺研究、质量研究其他项目、稳定性研究、药理毒理及临床研究见存在着密切关系，直接关系到上市药品的质量及安全性
●药理活性或毒性杂质——安全性
●普通杂志，控制纯度——有效性
●杂质产生的原因——优化工艺，提高生产水平
▲重点关注可能对人体引起生理和/或毒副作用的物质
国内现状：
●对杂质研究的重要性认识不够；
●杂质分析方法的研究缺乏针对性；
●对杂质限度的确定缺乏依据；
●忽视杂质研究及其他研究工作的联系，使杂质研究孤立起来；
3、仿制药杂质研究的基本要求
1）指导原则对杂质研究的一般性要求（2005年或2004年底颁布）
●杂质谱的分析：
根据工艺、结构特征
●可靠的研究方法：
灵敏度（检测限）、专属性、定量限、线性、耐用性等
●合理的限度：
限度依据、安全性资料
●杂质研究的一般性要求同样适用于仿制药
2）杂质研究的限度要求
原料药的杂质限度
最大日剂量
报告限度
鉴定限度
质控限度
≤2g
0.05%
0.1%或1.0mg（取最小值）
0.15%或1.0mg（取最小值）
＞2g
0.03%
0.05%
0.05%
制剂的杂质限度
报告限度
最大日剂量
≤1g
＞1g
限度
0.1%
0.05%
鉴定限度
最大日剂量
＜1mg
1~10mg
＞10mg~2g
＞2g
限度
1.0%或5ug
（取最小值）
0.5%或20ug
（取最小值）
0.2%或2mg
（取最小值）
0.10%
质控限度
最大日剂量
＜10mg
10~100mg
＞100mg~2g
＞2g
限度
1.0%或50ug
（取最小值）
0.5%或200ug
（取最小值）
0.2%或3mg
（取最小值）
0.15%
3）仿制药杂质研究的特点和基本考虑特点
★研究基础：
被仿制产品的相关信息（质量标准、实测结果等为研究工作的重要参考）
★研究目标：
杂质水平不超过被仿产品的基本考虑
★结合杂质研究指导原则要求、被仿产品的信息开展研究工作
（二）仿制原料药杂质研究的基本思路
1、
杂质谱的分析
2、
被仿品杂质的分析
3、
杂质对比研究
4、
杂质限度的确定
5、
杂志研究及工艺研究、稳定性研究的关系
1、杂质谱的分析
●依据合成工艺，分析可能产生的杂质（工艺杂质）比如盐酸曲美他嗪中的哌嗪
●基于结构特征，分析可能的降解产物，比如依那普利中依那普利拉和依那普利二酮哌嗪（降解产物）
●通过强制降解试验，分析潜在的降解产物，考察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产物。
必要时，可根据情况进行以上因素综合存在时的强制讲解试验。
2、被仿品杂质的分析
■通过被仿药品质量标准进行分析
●部分品种的国家标准中有已知杂质检查，比如对乙酰氨基酚中对氨基酚，阿司匹林中水杨酸
●收入EP、BP、USP的品种，通过其质量标准，可得到更多的已知杂质信息
■通过被仿药品实际测定结果进行分析
●采用适当的检查方法（比如LC/MS等）对被仿药品进行实际测定，对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析，
▲应关注被仿药品是否有良好的研究基础；
▲应选择有良好研究基础的原发厂产品
3、杂志对比研究
○对比研究结果分析及后续研究工作的考虑
●杂质谱及被仿品一致或杂质种类比被仿品少，未见超过鉴定限度的新杂质；各杂质的含量不超过被仿品——试制品的杂质控制达到了研究目标
●杂质谱及被仿品一致或杂质种类较被仿品少，没有超过鉴定限度的新杂质；但杂质含量超过被仿品——改进工艺，降低杂质含量
●杂质谱及被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质；但已知杂质含量不超过被仿品
——鉴定新杂志的结构，采用合成或分离技术获得杂质，通过各种测试手段对杂质结构进行综合分析，以确证杂志的结构。
——分析产生新杂质的原因，改进工艺，降低杂质含量至鉴定限度以下
——若通过改进工艺，杂质含量不能将至鉴定限度以下，应按照杂志研究决策树，进行后续研究。
●杂质谱及被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质；且已知杂质超过被仿品
——改进工艺，降低杂质水平
工艺路线；起始原料、中间体质量控制；反应条件的控制；精致方法等。
4、杂质限度的确定
■确定依据
◆指导原则的要求（原料药杂质限度的要求：
报告限度、鉴定限度、质控限度）◆被仿品的质量标准（该质量标准是否完善）
◆被仿品实测结果（杂质种类、杂质含量）
◆试制样品研究结果（杂质种类、杂质含量）
◆相关文献资料
■直接采用被仿品质量标准中限度
●前提
——被仿品质量标准中杂志控制方法规范、完善
——被仿品质量标准中检测方法适用于试制样品
——试制品中杂质水平不超过被仿品（杂志种类、杂质含量）
■以被仿品质量标准中方法及限度为基础，增加对单一杂质的控制
●前提
——被仿品质量标准中杂志控制方法规范、完善
——被仿品质量标准中检测方法适用于试制样品
——试制品中杂质水平不超过被仿品（杂志种类、杂质含量）
——有超过鉴定限度的新杂质，经工艺研究以后仍未将至鉴定限度以下，但已确证结构，有安全性数据支持，根据样品中实际的杂质水平、安全性资料可支持的杂质水平综合考虑确定杂质限度
■根据指导原则、对比研究结果确定限度
●适合以下情况
——被仿品质量标准中杂志控制方法不完善
——被仿品质量标准中无有关物质的检查项
——试制品中杂质谱及含量及被仿品有较大差异，根据指导原则中限度控制要求、样品得实际杂质水平、安全性资料可支持的杂质水平综合考虑，确定各已知杂质、未知杂质（非特定杂质）、总杂质限度及新药的杂质限度确定原则一致。
★已知杂质限度：
在杂质的安全性得到充分验证的前提下
考虑生产工艺及分析方法的正常波动、产品的稳定性
选择工艺相对成熟、批数多、批量接近工业化生产的样品
杂质的限度：
平均值＋3×SD
★未知杂质的限度：
不能超过指导原则的规定
例如，某原料药的最大日剂量为0.5g，根据指导原则要求，该原料药质量标准中单个未知杂质的限度应为0.1%，报告限度为0.05%。
★总杂质限度：
――指导原则对总杂质限度未提出明确要求，主要是考虑到每个药品的实际情况不同，难以给出固定的限度要求
――在质量标准中制订总杂质限度时，一般可根据各批样品中总杂志的实测值及长期留样试验结果综合考虑确定（前提条件：
各已知杂质及未知杂质符合限度要求）
5、杂质研究及制备工艺、稳定性研究的关系
●杂质研究及制备工艺
○制备工艺决定杂质水平（杂志种类、杂质含量）
○杂志研究的结果验证工艺的可行性
○杂质研究的结果为优化工艺提供重要信息
○杂质检查方法的验证需要制备工艺中相关信息的支持
●杂志研究及稳定性
○杂志研究（降解途径、降解产物）是稳定性研究的重要内容；是储藏条件选择的重要依据
○杂质限度需要结合稳定性考察结果确定
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