多发性硬化诊疗指南.docx

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多发性硬化诊疗指南

多发性硬化诊疗指南

【概述】

多发性硬化（multiplesclerosis,MS）是一种最常见的中枢

神经系统脱髓鞘性疾病，主要临床特征为反复缓解发作的脑、脊髓和（或）视神经受损。

常于青壮年发病。

西北欧、北美洲发病率高达50/10万〜100/10万，亚洲属低发区。

MS的病因不清。

自身免疫为本病的重要发病机制，病毒或不

明原因的感染可能为诱发因素。

【临床表现】

起病急骤或隐袭。

发病年龄以20〜45岁多见，偶可见于儿

童和中年后期。

女性略多于男性。

（一）病程的临床类型

MS的病程变异很大，但按临床发展过程，MS可分为4种临

床类型（表5—1）,这种分类对指导治疗和临床试验是很重要的，如所有改善疾病的药物（diseasemodifyingdrugs）只对复发一缓解型MS有效，而对原发性进行性MS无效。

表5—1多发性硬化的I临床分类

疾病分类定义

复发一缓解型（RRMS）发作性急性恶化但JI荻复，和复

发问隔期呈稳定病程

继发性进行性（SFMS）先前有RRV患者，出现逐渐进展性

神经系统症状恶化，伴有或不伴有附

加的急性复发

原发性进行性（PFMS）从发病始病程即呈逐渐不断白勺

神经系统症状恶化

进行性复发性（PFMS）从发病病程呈逐渐进展性神经系

统症状恶化，但其后有附加复发发作

1.复发一缓解型MS（relapsing-remittingMS,RRMS）RR

MS是MS最常见的类型，约占85%的患者。

以自限性神经系统功能障碍发作为特征，发作为急性或亚急性发病，急性进展，病情进展持续几天到几周，于其后几周到几个月症状或完全或部分恢复。

其后，以不规律的间隔出现多次复发发作。

发作间隔期神经系统症状和体征稳定。

假如从复发中恢复不完全，患者的神经缺损和残废可积累。

高达42%的患者在多

次复发后残留的神经系统缺损和残废逐渐增加，说明复发对神经功能缺损的影响。

RRMS勺发病年龄为20〜30岁，女性多见，男：

女一1:

2,

典型患者症状和体征在几天内发展完全，随后在几周内病情经历稳定和其后改善的过程，改善可以是自发性的或经皮质类固醇治疗后。

皮质类固醇促进复发病程恢复的效果随时间的推移而减小。

2.继发性进行性MS（secondaryprogressiveMS,SPMS）

发病和RRMSi同，但在病程的某一阶段发作频率降低，神

经功能障碍呈稳定性恶化，与急性发作无关。

RRMS&者随着时间的发展，可转化为逐渐进展的形式，不可

逆的神经功能缺损和残废积累增加。

随访的时间越长，患者

发展成为进行性疾病的比例也越高。

加拿大的研究表明，在

MS发病后6〜10年，41%的RRMS患者发展为继发性进展相，发病后11〜15年问约58%的患者发展咸为SPMSSPMS患者仍可有复发发作添加于进行性病程中。

3.原发性进行性MS（primaryprogressiveMS,PPMS）特

征是从发病后即呈进行性恶化病程，无复发和缓解出现，神经功能缺损或残废随病程积累增加。

PPMS占MS患者的

10%〜15%，发病年龄约为40岁，较RRMS发病晚，男女陛发病率相等。

发病年龄和进展速度与SPMSS展相相似。

4.进行性复发性：

MS（progressive-relapsingMSPRMS）PRMS定义为自发病时病程呈进行性，在进展病程中偶可添加急性

复发发作，但疾病主要和突出的特点是进展性恶化，PRMS被

认为和PPMS极为相似。

约10%〜15%的P:

PMS患者有累加的复发。

5.其他分类和命名

⑴良性MS（benignmultiplesclerosis）:

15%的RRMS&

者发病后15年具有缓和的病程和很少的残废，称为良性多发性硬化。

（2）临床孤立综合征（clinicallyisolatedsyndrome）:

是

相对于临床确诊MS（clinicallydefinitemultiple

sclerosis，CI）MS）而言，是指在单次发作后经改善疾病的药物治疗后，第一个脱髓鞘事件转化为CDMS勺情况，这名

词见于临床试验和治疗讨论时。

有临床试验发现当接受某药物治疗后，很少患者发生第2次发作，但还不能肯定长期效

果，即H多少患者在更长时期后转化为有第2次发作CDMS

现有结果证实多数患者在首次发作后，转化为CI）MS在头5年，特别是头2年。

（二）常见症状和体征

临床表现以硬化斑累及的解剖部位不同而异（表5—2）。

共济失调和平衡障碍

视力丧失或红色感知障碍，伴

Lhemitte征

麻木，麻剌感有视盘苍白和瞳孔反

排尿和膀胱功能障碍射缺陷

视觉损伤（单眼或复视）眼球共轭运动障碍无力

典型RRMS勺首发症状为感觉紊乱，单侧视神经炎，复视（核

间性眼肌麻痹）,Lhermitte征，肢体无力，笨拙，步态共济失调和神经源性膀胱和肠道症状。

多数患眷主诉有疲劳，疲劳特征是午后恶化，且伴有体温的生理性增高。

产后出现症状，症状恶化并伴有体温增高（Uhthoff症状）以及因发烧出现的假恶化提示MS的诊断。

一些患者有复发性和短暂性刻板性现象（阵发陛疼痛或感觉异常，三又神经痛，发作性笨

拙或构音障碍和强直肢体姿态一toniclimbposturing）或精

神异常等也高度提示MS的诊断。

突出的皮质症状和体征（失语，失用，复发发作癫痫发作，

视野丧失和早发性痴呆），锥体外系症状（舞蹈症和僵直）罕有成为突出的临床表现。

最终患者会出现认知功能障碍，抑郁，情感不稳，吞咽困难，眩晕，进行性四肢轻瘫，感觉丧

失，共济失调和震颤，疼痛，性功能障碍，痉挛状态和其他

CNS功能障碍的表现。

原发性进行性MS患者，常表现为双下肢进行性上运动神经元综合征（慢性进行性脊髓病），但这型变异会逐渐恶化和发展为四肢轻瘫，认知功能障碍，视觉丧失，脑干综合征，小脑、大小便和性功能障碍。

【诊断要点】

（一）诊断原则

I.MRI的诊断应结合临床和其他辅助诊断手段，放射学和化

验室检查包括MRI、CSF分析和VEP有辅助诊断价值；特别是MRI的辅助诊断价值，当临床表现单独不能诊断时，这些检查对诊断至关重要。

这些检查可提供不同类型的信息，其价值按所作的诊断情况而定。

每项检查都有各自的敏感性和特殊性。

2.应强调客观的证实病变在时间和空间的散播性（多发

性）（dissernina—tionoflesionsinbothtillleand

space），是诊断典型MS的根本。

以及排除其他临床表现相似的疾病，

3.临床证据主要依赖客观确定的临床体征。

但其本身不足

以诊断MS靠纯临床证据诊断的MS若病变在时间和空间（病变部位）上是分离的，仍属“可能MS。

4.更新或明确相关名词的定义

⑴发作（attack）:

发作（恶化，复发）是指临床病理确定的炎性和脱髓鞘性质的MS病变的神经紊乱发作。

为一般临床诊断目的，发作定义为主观报告或客观发现的神经功能紊乱，持续时间不能少于24小时。

但应排除“假发作”（pseudoattack），如因发热或感染所造成的症状恶化。

主观病史提供怀疑MS的线索，发现客观的病变方可诊断MS

单次阵发性发作（如紧张性肌痉挛）不构成复发，但不少于24小时的多7欠发作则可诊断复发。

（2）发作间隔时间：

在时间上，分隔两次发作应从第1次发

作开始时间到第2次发作开始的间隔时间至少为30天。

用以替代原Poser的不明确定义（从恢复开始的时间到第2次发作开始的时间）。

（二）辅助检查

1.MRI对诊断MS最具有高度敏感性和特殊性。

（1）MRI:

MRI为诊断MS可提供多发性部位和时问不同的病变，为此目的至少需符合下列标准，见表5—3、4、5、6。

表5—3MS病变的MRI诊断标准（采用Barkhof和,rintore）

1.1个钆增强，或9个不增强的T2wl高信号病灶

2.至少1个幕下病灶

3.至少1个白质接合部的病灶（累及皮质下U纤维）

4.至少3个脑室旁病灶注：

MRI的病灶应大于3mm

1个脊髓病变可替代1个脑病变

表5—4Ms脊髓病变的MRI诊断标准

1.无脊髓肿胀或很轻

2.T2w】呈高信号，其长度少于3mm不超过3个椎体。

在横断面病变仅占部分脊髓

3.在某些情况下（如临床孤立综合征，或疾病从发病就呈进行性病程）,MRl发现的脊髓病变能从脑MRI补充不完全的信息

4.在缺少脑病变时，在时间和（或）空间上能确切分清的2个或更多脊髓病变与满足诊断标准，但有待前瞻性研究最终确定脊髓影像学诊断MS的敏感性和特异性

表5-5MS病变在时间分布的不同（时间的散布）MRI诊断标准

1.假如在临床发病后＞3个月作的MRI检查，发现1个钆增强病变贝U足以证实时间的散布（d'lasernl-nationintime），但增强病变不应位于原始临床症状或体征的责任部位。

若此时无增强发现，应随访复查增强MRI，随访时间无

严格规定，但推荐3个月。

此时若能发现1个新T2wI病变或是1个钆增强病变，就符合时间散布的诊断标准

2.假如在ll缶床发病后＜3个月作的MR『检查，应于临床发病后＞3个月再作MRI检查，若发现1个新的钆增强病变，

则为时间散布提供充足证据。

然而，若第2次MRJ未能发

现增强病变，则应于第1次MRI检查后＞3个月再次MRI检查（第3次），若此时能发现1个新的T2wl病变或增强病变，则符合时间散布的诊断标准

表5—6MS病变的MRI特征表现

1.脑病变

T2加权和FLAIR序列的高信号（多于10个）

当病变呈活性炎性时，常被钆造影剂所增强

紧邻脑室的位置（常和脑室垂直）

皮质并列位置（灰一白结合部）（juxtacoticalposition）

累及脑干、小脑和胼胝体

2.脊髓病变

长度为1〜2个锥体节段

横断面呈不完全累及（常为背外侧）

少为钆造影剂所增强

无脊髓水肿

以STIR序列看得清楚（STIR=shorttauinversion

recovery）

（2）CSF:

可提供有关炎症和免疫紊乱的信息，故其临床表现不典型或影像学表现不符合诊断标准时有助于诊断。

（3）VEP:

可提供附加支持信息，特别在MRI的异常很少（如进行性脊髓病），或当MRI异常的特异性较小时（如老年人有血管性危险因素，或异常的MRI发现不符合MS的MRI特殊性诊断标准）。

2.脑脊液分析

（1）脑脊液（CSF）异常能为临床提供支持病变是免疫和炎症性质的证据，特别是在影像学诊断标准不达标或临床表现不典型时更适用。

（2）CSF分析不能为病变的时间或空间散播性提供任何信息。

⑶为诊断MSCSF异常的定义（等电聚焦电泳最佳）为：

1）存在寡克隆IgG带，与血清中存在的寡克隆IgG带的差数。

2）和（或）IgG指数增高：

其计算方法为：

CSFIgG/血清Igg

脑脊液（csF）IgG指数=

CSF白蛋白/血清白蛋白

其正常值小于0.7。

3）淋巴细胞增高必须＜50/mm。

⑷不同实验室的CSF分析的质量不尽相同，不可靠的测定

可导致不正确的诊断。

3.VEP

（1）典型的MS异常VEP表现为P100伏期延长，但波形保持完好。

（2）异常VEP能为临床提供第2病变的客观证据，但只适用

于临床上无视觉通路受累的情况。

⑶与MRI和CSF—样，VEP的检查质量和结果正确，以及专

业化的解释至关重要。

⑷其他类型的诱发电位（BAEP和体感诱发电位），对诊断MS无任何帮助。

（三）诊断标准

在排除诊断的基础上按诊断标准进行诊断。

2001年国际MS

诊断组制订的McDonald诊断标准（方案）（表5—7）。

表5-7McDonRId的Ms诊断标准（2001）

临床表现诊断MS尚需附加的资料

2次或更多次发作

无须；临床证据足够

2个或更多个客观的临床病变

（

最好有符合MS的辅

助资料）

2次或更多次发作

多部位的播散性病

变，由下列之一证实：

1个客观的临床病变

（1）MRl

标准所见

（2）MlRI

有2个或更多个

符合MS的病变附加阳性脑脊液

（3）等待不同部位再出现临床发作

1次发作

不同时间的播散性病

1个客观临床病变

（1）MRI

（单症状临床表现；临床孤立综合征）

（2）MRI有2个或更多

个符合MS的病变，附加阳性脑脊液

2.不同时间的播散性病变，由下列之一证实:

（1）MRI

（2）2次临床发作

1.阳性脑脊液发现

.多部位的播散性病

脑MRI的T2WI发现9

隐袭起病缓慢进展的神经系统症状和体征，怀疑为MS2

变，由下列之一证实：

（1）

个或更多的MS病变

（2）2个或更多个脊髓病变

（3）4〜8个脑和1个脊髓的MS病变

（4）VEP异常和4〜8个MRf的MS病变

（5）VEP异常和＜4个脑病变加1个脊髓的MRI显示MS病变

3.不同时间的播散性病变，由下列之一证实：

⑴MRI

（2）持续性进展超过1年

注：

（1）能满足诊断标准者，可诊断MS若诊断标准不能完全满足，则诊断为“可能MS"（possibleMS）;若诊断标准完全不能满足，则诊断为“非MS''（notMS）;

（2）若MRI和脑脊液检查结果皆阴性，则无须其他辅助检查，

这种情况下诊断MS需特别小心，应考虑和排除其他疾病和

鉴别诊断；

（3）MRI表明的空间散播必须满足上述Barkhof和Tintore的

MS病变的MRI诊断标准（表5—4）；

（4）CSF阳性是指上述等电聚焦电泳发现的寡克隆带和增高

的IgG指数；

（5）MRI表明的时间散播需满足上述MS病变在时间分布的不

同（时间的散布）MRI诊断标准（表5—6）；

（6）异常VEF指P100的潜伏期延长，波形保持完好；

（7）该标准主要适用于10〜59岁的患者

（4）鉴别诊断

多发性硬化的诊断应与急性播散性脑脊髓炎、血管性脑白质疏松症、单纯疱疹病毒脑炎、脑寄生虫病、脑血管炎以及原发性中枢神经淋巴瘤、肺癌转移等相鉴别。

【治疗方案及原则】

（一）治疗目的

1.预防由于疾病进展造成的残废。

2.降低复发的频率、严重性和间隔时间。

3.缓解症状。

4.促进修复过程和恢复功能。

（2）治疗策略

1.急性复发高剂量的糖皮质激。

2.临床孤立综合征，有发展为临床确定MS的危险

3.复发一缓解型MS

（1）一线药物：

B-干扰素，glatirameracetate。

（2）二线药物：

静脉注射免疫球蛋白，咪唑硫嘌呤

（azathiopi。

ine），米托蒽醌（mitoxant:

rone）。

（3）严重复发和进展：

米托蒽醌。

4.继发性进行性MS

（1）进展：

B干扰素，米托蒽醌。

（2）二线药物：

环磷酰胺（cyclophosphamide）。

5.原发性进行性MS未确定。

6.进行性复发性MS米托蒽醌。

（3）

药物的

调整疾病治疗（diseasemodilyingtherapies）

评价

1.糖皮质激素（glucocorticoids）

（1）糖皮质激素对多发性硬化急性发作期有加速功能恢复的

短期效果，故对所有MS急性发作的患者，应用糖皮质激素是适当的。

（2）短期应用糖皮质激素对长期的功能障碍无任何效益。

（3）目前，没有肯定的证据表明糖皮质激素的给药途径和剂

量（至少目前曾使用的剂量）。

（4）对复发一缓解型MS长期规律脉冲样间断（定期）给予糖皮质激素可能有益（甲基泼尼松龙常用剂量为，静脉滴注，500mg/d，共5天。

或每日1g，共3天。

在静脉治疗结束后，可服用小剂量片剂2〜3周。

口服大剂量甲基泼尼松龙片剂治疗也有效）。

2.B—干扰素（interferonbeta,IFNB）

（1）对MS患者或临床孤立综合征但有发展为MS的高危患者，使用IFNB被证实能减低发作的频率（无论从临床或从MRI评定）。

IFNB治疗产生的疗效表现在MRIT2WI病变测定的疾病严重性，可能也减慢持续进展的功能残废。

⑵在任何有发展成为临床确定MS（clinicaldefiniteMS,

CDMS的高危患者，或已经是RRMS或SPMS和仍然处于复发的患者给予IFNB都是恰当的。

IFNB对没有复发的SPMS患者的效应尚未肯定。

（3）MS的某些患者（如多次发作或疾病的早期阶段）可能比其他患者更适合治疗，但证据不足。

（4）应用IFNB治疗MS可能存在剂量一反应曲线，然而，部分表面的剂量一效果是由于应用IFNB的频率，而不是由于

剂量。

⑸IFNB的给药途径可能无临床的重要性，至少和疗效无

关。

但副作用与用药途径有关。

不同类型的IFNB无临床差

别，但有待进一步研究。

（6）IFNB用于治疗MS患者会产生中和抗体

（nel-ltralizingantibody,NAb）,IFNB-1a的：

Nab产生

率要比IFNB—1b少。

Nab的生物效应尚无定论，可能会减低IFNB的疗效。

皮下和肌内注射给药是否有区别尚不清楚。

应用IFNB的MS患者测定Nab的临床价值不肯定。

3.Glatiramelacetate

（1）glatiramer用于RRMS患者被证实可减少发作率（临床和MRI评定），如MRIrr2wI测定的疾病严重性，以及减慢持续残废的进展。

⑵任何RRMS&者应用glatiramer。

治疗是适当的。

对进行性MS使用glatiramer可能有帮助，但证据不足。

4.环磷酰胺（cyclophosphamide）

（1）脉冲（pulse）环磷酰胺治疗似不能改变进行性MS的病程。

（2）年轻进行性MS患者应用脉冲加环磷酰胺作增强治疗，可能有些许效果。

5.甲氨蝶呤（methotrexate）甲氨蝶呤治疗MS的临床证据

有限，有一临床试验考虑甲氨蝶呤对进行性MS的病程有改

善效应。

6.硫唑嘌呤（azathioprine）

（1）有限的几个临床研究资料结果不一致，硫唑嘌呤有可能减低.MS患者的复发率。

（2）硫唑嘌呤对残废进展的效应还未被证实。

7.cladribine

⑴cladribine可减低复发性进行性MS患者的MRt增强病灶。

⑵cladribine处理不能改变疾病的预后，既不能改变发作

的频率也不能延缓疾病的进展。

8.环孢素（cyclosporine）

（1）环孢素可能对进行性MS提供一些治疗效应。

（2）然而环孢素治疗经常出现不良反应，特别是肾毒性，与

有限的疗效相比，危险/效益比值（risk/benefitratio）

超过可接受作为治疗手段的范围。

9.米托蒽醌（mitoxantrone,novantrone）

（1）米托葸醌可能减低复发性MS患者的发作频率。

在疾病早

期米托蒽醌的潜在毒性可能超过其临床效益。

（2）米托蒽醌可能对控制疾病的进展有益，但其临床效益尚未确定。

⑶米托蒽醌的不良反应和注意事项:

1）米托蒽醌常见的和容易处理的不良反应包括暂时性白细

胞减少和肝酶增高，恶心、脱发、尿蓝染和尿路感染；更严重的不良反应包括闭经、严重感染、心脏毒性和毒性白血病，

发病率虽低，但危及生命。

2）目前，美国FDA和生产厂家（Serono,Inc.fornovantrone）已更新该药的说明书，强调使用该药时必须进行心脏监护。

3）心脏监护应使用超声心动图（echocardiogram）或多通路

放射性核素血管造影（multiplegatedradionuclideangiography,MUGA）特别应监测左心室射血系数（1eft

ventricularejectionfraction,LVEF）。

4）见于以上情况，从危险/效益比（risk/benefitratio）

和效益/费用比（cost-effectivenessbenefit/cost

ratio）以及需心脏科协助处理增加工作难度，所以该药不适合国情，不宜试用和应用。

免疫调节药物的剂量和不良反应见表5—8。

表5-8免疫调节药物的剂量和不良反应

药名

干扰素B-1a（avonex）30mg，每周1次

感冒样症状

检测CBC和肝功能

干扰素B-1a（rebif）22〜44mg每周3次

感冒症状和注射部位反应检测CBC

和肝功能

干扰素B-lb（betaseron）0.25mgsc，隔日一次

同上

glatiramer20mgsc，每日1次

注射部位反应和良情系统反应无须血

常规监测

米托功蒽醌5-12mg，iv，每3个月1次

轻度化疗相关反应，心脏毒性，轻度

（mitoxantrone）

增加白血病危险

（四）新型MS治疗药物那他珠单抗（natalizumab）

那他珠单抗是对抗4整联蛋白（4integrins）的重组单克隆

抗体，是治疗MS的第一个选择性免疫调整剂，是基础研究应用到临床实践的样板，是治疗免疫疾病MS新进展的代表。

该抗体能阻断激活的T细胞粘连到内皮细胞，从而减低MS

斑的炎性反应。

除治疗MS外，那他珠单抗也可用于治疗Crohn

病和类风湿性关节炎。

该药的疗效远远超过现有其他治疗MS的药物，但在临床应用过程中，少数患者因发生致死性进行性多灶性白质脑病（PML）而中断应用。

【临床要点】

1.对临床疑似MS的发作必须进行MRI检查，或3个月后复查以利于早期诊断。

2.应使用皮质类固醇治疗，以期缩短MS复发的时间和促进恢复。

3.应尽早使用疾病调节治疗（disease-modifing

treatment），以减少不可逆的轴突损害。

4.glatiramer和干扰素有不同的作用机制，患者对[3-干

扰素有不良反应时，应考虑glatiramer治疗。

5.恶性MS患者可考虑米托蒽醌治疗，该制剂有急性短期不

良反应和严重的长期不良反应，特别是心脏毒性。

6.那他珠单抗（natalizumab）被临床试验证实其疗效远远超过现有其他治疗MS的药物，虽有关疗效和不良反应的某些问题尚有待解决，特别是致死性PML严重不良反应（发生率1/1000），该药若能获得批准用于临床，应该在严格控制、

患者知情、得到监护和保护的情况下使用，并严密监护PML

等机会感染疾病的发生。