预防新生儿早发型B组链球菌病共识解读全文.docx

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预防新生儿早发型B组链球菌病共识解读全文

预防新生儿早发型B组链球菌病共识解读（全文）

B族链球菌（GBS）又称无乳链球菌，存在于胃肠道和泌尿生殖道内，属于条件致病菌。

约10%～30%的孕妇伴有GBS感染，若不加以干预，其中50%在分娩过程中会传递给新生儿，是导致孕产妇产褥期感染和新生儿感染/死亡的重要原因之一[1]。

美国从20世纪90年代初期开始，通过开展围产期GBS筛查与积极干预，使母婴预后得到了明显改善，新生儿早发型GBS感染率降低了约80%[2]。

我国对GBS的研究起步较晚，不同地区研究报道结果差异较大，尚无统一的筛查策略，多数医疗机构参考2010年美国疾控中心（CDC）联合美国妇产科医师协会（ACOG）等专业协会制定的《围产期B族链球菌病预防指南》（简称“旧版指南”）[3]。

ACOG于2019年6月更新了该指南，并于2020年1月再次更新，发表《预防新生儿早发型B族链球菌病：

ACOG委员会共识》（简称“新版共识”）[4]，本文对该共识中GBS筛查时机、筛查注意事项及抗生素预防性用药等要点进行解读，以期为我国围产期GBS的临床诊疗提供借鉴。

01、B族链球菌对母婴的危害

GBS可引起母体尿路感染、宫内感染及产后子宫内膜炎，并增加早产或死胎风险。

GBS亦可导致新生儿或婴儿感染。

新生儿在出生后第1周内发生GBS感染称为早发型B族链球菌病（GBS-EOD），多由分娩过程中或破膜后母婴垂直传播所致，常表现为败血症、肺炎及脑膜炎。

接触GBS的新生儿中约1%～2％将发展为GBS-EOD[5]，患病足月儿的死亡率约为2.1%，而早产儿的死亡率则高达19.2%[1]。

如果感染发生在出生后1周至2～3个月则称为晚发型B族链球菌病（GBS-LOD），多由于母婴水平传播或院内外其他传染源接触感染，最常见的疾病表现为无局限病灶的菌血症，亦可表现为脑膜炎或少见器官及软组织感染，患儿死亡率在足月儿及早产儿中分别为3.4%及7.8%[1]。

由于GBS-LOD与母婴垂直传播相关性较弱，受产科管理的影响较小，因此，降低新生儿GBS-EOD发生率是GBS妊娠期筛查与产时抗生素应用的重要目标。

旧版指南指出，新生儿GBS-EOD主要由分娩时母体阴道-直肠GBS定植所致，危险因素包括：

胎龄小于37周、胎膜早破时间长、宫内感染、GBS-EOD新生儿分娩史及GBS菌尿等[6-7]。

新版共识将新生儿GBS-EOD主要发病原因修正为“母体泌尿生殖道及胃肠道GBS定植”，同时补充将“极低出生体重儿”作为GBS-EOD发病的危险因素，并强调若妊娠期经清洁尿样分离出GBS，不论早/中/晚孕期，不论菌落密度，均提示严重阴道-直肠GBS定植。

02、筛查方式与时机

研究发现，在分娩前5周内进行GBS筛查能够准确反映分娩时的GBS定植状态，而超过5周后筛查结果的意义则显著下降[8]。

旧版指南建议从孕35+0周开始进行GBS筛查，而新版共识将起始时间更新为孕36+0周，并再次强调采用细菌培养法的普遍筛查方案优于基于危险因素的筛查方案，建议无论计划采用何种分娩方式，所有孕妇均应在孕36+0～37+6周之间进行GBS培养法筛查，除非孕期已明确诊断GBS菌尿，或既往有GBS感染新生儿分娩史（此情况均同GBS筛查阳性管理）。

筛查起始时间的修改主要基于以下两点考虑：

1、孕37周前早产均建议予抗生素预防感染，不必参考GBS筛查结果；

2、孕36+周起筛查，可以保证筛查结果至孕41+周分娩时依然具有参考意义。

03、筛查注意事项

旧版指南中，阴道取样和直肠取样可使用同一拭子或不同拭子，而新版共识则建议使用同一拭子，以增大检出率。

新版共识推荐的采样方式为：

采样时不使用阴道窥器，先用拭子在阴道下部（近处女膜缘）取样，然后用同一拭子通过肛门括约肌在直肠内取样。

不推荐单独行宫颈取样或阴道取样，以防漏检。

标准的GBS检测应当在取样后将拭子置于非营养性转运介质中，24h内尽快送检。

实验室应使用选择性增菌肉汤培养基增菌培养18～24h，然后接种到血琼脂培养基，通过乳胶凝集试验、显色培养、DNA探针或核酸扩增试验（NAAT）鉴定GBS。

增菌培养能够提高GBS检出率[9]。

新版共识提出，如孕妇明确对青霉素过敏，医师需在GBS筛查或尿液细菌培养申请单上明确标记，提醒实验室对GBS阳性标本进行包括克林霉素在内的药敏试验。

如不清楚是否对青霉素过敏，可在GBS筛查前行青霉素皮试[10]。

出于对新技术灵敏度和特异度的考虑，旧版指南对于NAAT的应用较为保守。

新版共识具体指出，NAAT成本高但耗时短（1～2h），联合增菌培养时与传统检测方式的灵敏度相似或更高，但单纯NAAT无法进行药敏试验。

因此单纯NAAT可用于未行GBS筛查孕妇的产程中即时检测，但不能替代常规GBS产前筛查策略。

04、抗生素预防性用药方案

产程中针对GBS予抗生素预防性应用的指征包括：

（1）产前GBS筛查阳性；

（2）妊娠期GBS菌尿；

（3）既往有GBS感染新生儿分娩史；

（4）GBS定植状态未知且合并以下任一情况：

①早产；

②胎膜早破＞18h；

③体温≥38℃；

④产程中NAAT提示GBS阳性；

⑤既往妊娠期GBS阳性。

其中，与既往妊娠期GBS筛查阴性孕妇相比，有GBS定植史的患者再次妊娠复发GBS定植的风险增高（50.2%比14.1%）[11]。

因此，新版共识增加了在本次妊娠GBS定植状态未知时，根据孕妇GBS定植史提供产时抗生素预防性应用的指征。

此次妊娠期阴道和直肠GBS筛查阴性时，则无需针对GBS予抗生素预防性应用。

另外，新版共识指出，在未临产、羊膜未破裂情况下行择期剖宫产时，新生儿GBS-EOD发生率（约为3/1000000）极低[2]，因此无论孕妇GBS筛查结果或孕周如何，均不采用针对GBS的预防性用药策略。

2018年ACOG《正常分娩抗生素预防性应用指南》建议对所有剖宫产妇女预防性应用抗生素，以降低术后感染的风险，但用药策略与GBS产时管理有所不同[12]。

另外，拟择期剖宫产患者亦建议在孕36+0～37+6周之间进行GBS筛查，以防突然发生胎膜早破或临产。

新版共识明确了妊娠期GBS菌尿的处理方案：

1、菌落计数≥105CFU/ml，不论患者是否有症状，均应立即予抗生素治疗泌尿系GBS感染，可降低孕妇肾盂肾炎、早产、低出生体重儿风险；此外，需在产程中预防性应用抗生素。

2、菌落计数＜105CFU/ml，且患者无症状时，无须立即治疗泌尿系GBS感染，但应在产程中预防性应用抗生素。

3、青霉素过敏者发生妊娠期GBS菌尿时，尿检标本需行克林霉素药敏试验，但仅为指导产程中抗生素预防性应用。

克林霉素不适用于泌尿系GBS感染的治疗。

05、抗生素种类与剂量选择

新版共识指出，预防性抗生素用药的目的为：

（1）减灭母体GBS感染，降低母婴垂直传播风险，这需要母体达到足够的药物浓度；

（2）减灭胎儿GBS感染，降低新生儿败血症风险，这需要胎儿/新生儿达到足够的药物浓度。

新版共识突出强调了医务人员在抗生素规范应用中的意义和使命[13]。

针对性给予静脉抗生素能够有效降低新生儿GBS-EOD的感染率和严重程度，而口服或肌注抗生素以及抗菌药物阴道冲洗等方式均不能获得理想效果。

静脉滴注青霉素G是一线选择，因其能够快速通过胎盘到达胎儿血液循环中，给药后1h即可达到峰值浓度，4h后胎儿血药浓度下降[1]，且其抗菌谱窄，对GBS更有针对性，不易诱导其他病原体耐药。

此外，亦可选择静脉滴注氨苄青霉素。

常规管理流程及药物剂量如图1所示。

图1｜针对产时孕妇GBS预防性抗生素用药方案

GBS：

B族链球菌

根据当前循证证据，头孢菌素类抗菌药物皮试对过敏性休克等严重速发型过敏反应的预测作用并不充分，不推荐常规通过头孢唑林皮试决定是否用药[14]。

新版共识建议，若孕妇对青霉素过敏，在严重过敏反应风险较低时应用头孢唑林，而当风险较高时应用克林霉素或万古霉素。

旧版指南将红霉素和克林霉素作为青霉素的替代选择，新版共识指出，GBS对红霉素耐药率正在持续增加（高达44.8％），且难以在羊水或胎儿体内达到有效的药物浓度，不再推荐使用红霉素。

而克林霉素耐药率也已接近20％或更高，因此只有当已知患者定植GBS分离株对克林霉素敏感时方可选用[15]。

新版共识补充了对于青霉素严重过敏反应风险未知患者的用药方案，且提出产时预防GBS应用万古霉素应当根据公斤体质量计算剂量，同时参考患者基线血清肌酐水平和估算的肌酐清除率。

值得注意的是，万古霉素为较高级别抗生素，不必要的应用可能导致耐药菌株（如耐万古霉素肠球菌）出现。

青霉素、氨苄青霉素、头孢唑林、克林霉素及万古霉素在GBS杀伤作用上均具有时间依赖性。

胎儿娩出前抗生素用药超过4h能够获得满意的预防效果[16]，但不应仅仅为了满足“4h”而延迟产科干预（如输注催产素、人工破膜或中转剖宫产等）的实施。

新版共识亦指出，如考虑已发生宫内感染，则应更换为更加广谱的抗生素。

另外，择期剖宫产发生胎膜早破或临产、需改为急诊剖宫产时，若产前筛查GBS阳性，抗生素选择应同时考虑GBS和手术，选择更加广谱的抗生素（如头孢唑林）。

06、早产的管理

2017年英国皇家妇产科医师学院（RCOG）发布的《新生儿早发型B族链球菌病预防指南》建议，对于早产难以避免的孕妇（如多胎妊娠或子痫前期患者），可在预计分娩前5周内进行GBS筛查[17]。

新版共识并不反对上述策略，同时指出为所有早产孕妇实施预防性抗生素用药仍可作为一种选择。

具体管理流程如图2所示。

图2｜针对早产孕妇GBS预防性抗生素用药方案

GBS：

B族链球菌

07、未足月胎膜早破的管理

未足月胎膜早破（PPROM）主要增加母婴感染、早产儿不成熟、脐带脱垂、胎盘早剥等急性并发症风险，抗生素的合理应用在PPROM的治疗中具有重要意义。

与旧版指南仅关注PPROM患者针对GBS的管理不同，新版共识推荐参考ACOG胎膜早破管理指南进行综合管理：

对于孕周≥34周的PPROM，ACOG建议应当终止妊娠、尽快分娩，同时针对GBS给予预防性用药至分娩结束；

对于孕周＜34周的PPROM，建议期待治疗，并在接诊时立即行GBS阴道-直肠拭子采样，予覆盖GBS的预防性抗生素联合用药[18-19]。

期待治疗时抗生素用药方案尚无最优推荐，可供选择的方案为静脉+口服序贯方案，即氨苄青霉素联合红霉素静脉滴注2d，随后序贯口服阿莫西林+红霉素，总疗程为7d。

但鉴于红霉素在某些地区不可及，且耐药率日益增加，可将上述方案中的红霉素替换为阿奇霉素。

对于青霉素过敏者，初始静脉用药方案中的青霉素应更换为其他种类抗生素，序贯口服用药方案为：

严重过敏反应风险较低时应用一代头孢菌素（如头孢氨苄），风险较高时应用克林霉素或阿奇霉素，具体管理流程如图3所示。

图3｜针对未足月胎膜早破孕妇GBS预防性抗生素用药方案

GBS：

B族链球菌

08、产科干预与B族链球菌感染风险

关于对GBS筛查阳性者行阴道检查、人工剥膜、人工破膜、机械促宫颈成熟、宫内监测及水中分娩等产科干预是否增加新生儿GBS-EOD风险，目前发表的数据多为小型前瞻性观察试验或回顾性病例对照研究。

有限的证据表明，在接受产时抗生素预防性用药的孕妇中，上述干预不增加GBS相关不良妊娠结局。

当有临床指征时应进行适当的产科干预。

09、小结与展望

新版共识更新了GBS筛查时机与流程，并就细节作出了详细说明；在抗生素预防性用药方面，兼顾了用药的有效性及合理性，以期在临床获益最大化的同时，避免抗生素滥用导致的病原微生物耐药问题。

在我国尚缺乏相关指南/共识的情况下，该共识具有较高的临床指导意义。

充分的临床建议来源于确凿的循证证据，希望未来能够进一步完善GBS数据监测系统，在GBS定植、GBS-EOD发生率、抗生素的有效性与耐药率、抗生素对新生儿远期预后的影响等方面开展高质量的临床研究，运用真实世界数据[20]为临床诊疗决策提供更有力的证据支持。