生物药剂学五六章.docx

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生物药剂学五六章

第五章药物代谢

第六章药物排泄

v掌握药物代谢的定义

v掌握药物代谢反应的类型

v掌握药物代谢对药理作用的影响

v掌握给药途径,给药剂量和剂型对药物代谢的影响

v掌握酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响

v掌握首过效应的定义及其对药物作用的影响

药物代谢

v药物被机体吸收,在体内各种酶以及体液环境作用下,可发生一系列化学反应,导致药物化学结构上的转变,称为代谢（生物转化）。

v反映机体对外来药物的处置能力

v机体摄取的药物必须转变成容易排泄的形式，亦即降低脂溶性，变成极性大的物质便于排泄，这就是代谢的过程。

药物代谢

代谢使药物失活，如普鲁卡因→水解成无效物

代谢使药物活性，如氯丙嗪→去甲氯丙嗪

代谢使药物活性，如非拉西丁→对乙酰氨基酚

代谢使药理作用激活，如前体药物;左旋多巴→多巴胺

代谢产生毒性代谢物，如异烟肼→乙酰肼

药物代谢酶

v微粒体药物代谢酶系

存在于肝细胞或其他细胞（小肠黏膜,肾等）的内质网的亲脂性膜上.

v非微粒体药物代谢酶系

肝内,血浆,胎盘,肾,肠黏膜等.

肝微粒体药物代谢酶

哺乳动物肝微粒体中存在一类氧化反应类型极为广泛的氧化酶系，称为肝微粒体混合功能氧化酶系统或称单加氧酶，是一族最重要的氧化酶。

在药物代谢中细胞色素P-450是最重要的酶系。

P-450是人们在肝脏微粒体中发现的一种色素（P）其还原态在450nm处有明显的吸收，故得名。

非微粒体酶

v少数药物是由非微粒体酶代谢的。

v除与葡萄糖醛酸结合外的其它缩合，以及某些氧化、还原及水解反应均为非微粒体酶系催化

v凡结构类似于体内正常物质、脂溶性较小、水溶性较大的药物都是由这组酶系代谢。

代谢部位

1.肝——体内最重要的代谢部位，因为高血流量和含有大部分代谢活性酶。

2.消化道——胃肠中有酶，微生物，胃肠pH。

血浆、肺、皮肤、鼻粘膜、脑、其他组织

有些药物代谢物经胆汁排入肠中，经肠道菌丛转变为原形后又被吸收进入肠肝循环，作用时间延长，同时增加肝内药酶负担。

首过效应与肝提取率

v首过效应：

在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象。

v肝提取率：

表示药物进入大循环药物减少的比例。

v

v肝清除率:

单位时间多少体积血浆中药物被肝脏清除掉.单位ml/min

vCLh=Q·ER

vQ:

血流量

vER高的药物，肝血流量主要影响因素,首过效应显著；

vER低的药物，受血浆蛋白结合率影响大.首过不明显

vER高的药物,蛋白结合对CLh影响不大.ER低的药物,蛋白结合影响CLh

第三节代谢反应

第一相反应——引入官能团，大多脂溶性药物经氧化、还原、水解生成极性基团。

第四节影响代谢的因素

一、给药途径对药物代谢的影响

原因：

与药物代谢酶在体内的分布以及局部器官和组织的血流量有关。

其中“首过效应”是导致药物体内代谢差异的主要原因。

例:

普萘洛尔

影响代谢的剂型因素

1、剂量对代谢的影响

v机体对药物的代谢能力主要取决于体内各种药物代谢酶的活力和数量。

v代谢存在饱和现象。

v注意：

剂量过大时出现中毒反应

给药途径的影响

给药剂量的影响（代谢酶的饱和性）

三药物的光学异构特性对药物代谢的影响

原因：

体内的酶及药物受体具有立体选择性，导致不同异构体显示明显的代谢差异。

例：

美芬妥英

S型R型

CNS消除t1/2:

2.13h76h

血中比例：

75%25%

合并用药

v酶抑制剂（inhibitor）：

使代谢减慢的物质。

v酶诱导剂（inducer）：

使代谢加快的物质。

v注意：

重复给药和合并用药后，药物对代谢酶的抑制和促进作用。

药物代谢酶的诱导与抑制

（一）抑制药物代谢（酶抑作用）

Ø不可逆

抑制剂+P450活性部位结合阻止其与O结合而失活

药物：

乙炔雌二醇、炔诺酮、安体舒通等

Ø可逆

与细胞色素紧密结合,竞争性抑制药物的代谢.

药物：

-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯（SKF-525A）

注意：

药物的毒副作用可能增加。

药物代谢酶的诱导与抑制

（二）促进药物代谢（酶诱导作用）。

给予某种化合物使药物代谢酶活性增强，因此促进药物代谢称酶诱导。

引起诱导的化合物称诱导剂。

　　酶诱导剂不仅可促进其他药物的代谢，同时也可加速自身的代谢。

例：

安眠药为何越服越多？

注意：

酶诱导可导致药物临床疗效降低,药物产生耐受性

五影响代谢的生理因素

年龄

✓胎儿和新生儿：

药物代谢酶活性低或缺乏，代谢

能力低，需减少给药剂量。

✓老年人：

血流量，肝肾功能，致使药物代谢

种族和个体差异

❑当给与相同剂量同种药物时，常出现药理效应的显著差别。

❑例如给异烟肼后，白种人中常出现多发性神经炎，而亚洲人极少见。

因白种人中乙酰转移酶活性较低。

❑现在普遍认为绝大部分的药物反应个体差异是由遗传因素决定的。

疾病

v如果疾病引起肝功能障碍，则药物代谢能力会出现下降。

v肝硬化病从服用氯霉素后，其半衰期可增加4倍。

饮食

1、糖、蛋白质和脂肪的影响

v磷脂和蛋白质对药物代谢有较重要的影响。

v一般禁食、缺少亚油酸,胆碱,低蛋白或无蛋白食物可使肝细胞分化减慢,

P-450以及细胞色素C还原酶的活性降低

v高蛋白食物可使药物代谢酶活性明显增加。

v食物中脂肪或维生素缺乏时，药物代谢酶的活性降低。

2、金属元素的影响

钙、磷、锌等缺乏细胞色素P450减少

3、维生素的影响

仅在严重缺乏时才表现出

第五节药物代谢与制剂设计

一、前体药物

其本身并没有药理活性，但经体内代谢后产生具有药理活性的代谢产物。

前体药物活性成分产生疗效

例如百浪多息是历史上一个有名的药物，它本身没有抗菌活性，但在体内转化为磺胺后却对细菌感染有效。

多巴胺—左旋多巴胺

原理:

通过增大给药剂量或利用某种制剂技术，造成代谢部位局部高浓度，药酶饱和来降低代谢速度，增加药物的吸收量。

例：

左旋多巴左旋多巴肠溶性泡腾片

（在胃肠道某一特定部位被代谢的药物，可根据其代谢部位设计减少药物代谢的制剂。

例如左旋多巴的吸收主要部位是十二指肠（pH5），而其主要代谢酶脱羧酶活性最高处于小肠回肠末端）

三药酶抑制剂与制剂设计

加入代谢抑制剂来提高另一个药物的疗效，例如：

左旋多巴+脱羧酶抑制剂复方片剂

❑多巴与甲基多巴肼（10：

1）

❑多巴与盐酸羟苄丝肼（4：

1）

四药物代谢和剂型改革

如硝酸甘油片无效，改成舌下片、软膏、贴膏。

如睾酮和黄体酮口服时几乎无效，被消化道和肝中的药酶代谢所致，故临床上以注射剂给药。

若将它们制成舌下片口腔给药，其药效也比口服片高20-30倍。

药物排泄：

体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程。

与代谢统称为药物消除.

药物排泄过程的正常与否关系到药物在体内的浓度和持续时间，从而严重影响到药物的作用。

排泄途径

Ø肾脏排泄

Ø胆汁排泄

Ø唾液排泄

Ø乳汁分泌

Ø汗液

Ø肺

第一节药物的肾排泄

肾排泄是药物的的主要消除途径,水溶性药物,分子量小的药物以及肝生物转化慢的药物均由此消除

肾脏排泄

肾脏排泄机理复杂：

包括

肾小球滤过:

药物从血液中滤过,排入肾小管,

膜孔扩散

肾小管分泌:

肾自身代谢物及进入体内的某些物质排入肾小管.主动转运（有机弱酸和有机弱碱）

肾小管重吸收:

血浆中的机体必需成分及药物被重吸收回到血液,主动重吸收与被动扩散

药物排泄示意图

肾小球滤过

Ø肾小球毛细血管内血压高，管壁上微孔较大（7-10nm），药物以膜孔扩散方式滤过，滤过率较高，但药物与血浆蛋白结合，则不能滤过。

故尿中主含游离的原形药物和代谢物

肾小管重吸收

Ø人体每天肾血流量约1700-1800L，肾小球滤过170-180L，但尿量约1.5L，可见滤过的水绝大部分（99％）被重吸收。

Ø大多药物从肾小管远曲小管重吸收，肾小管管腔壁细胞为类脂膜结构。

Ø主动重吸收：

内源性物质，维生素，糖，电解质

v被动重吸收：

类脂膜结构，脂溶性，非解离型药物吸收程度大

药物大多以被动方式重吸收

影响药物重吸收的因素

v药物的脂溶性

v尿液pH

v尿量

药物的脂溶性

v脂溶性大有利于重吸收

v大多药物代谢后，水溶性大，重吸收减少，有利于机体将其清除。

尿液pH

v通常尿液pH接近6.3

v强行酸化或碱化可达4.5-8.0

v尿液pH的变化能改变药物的重吸收和药物排泄

pH分配理论

✓酸化的尿液有利于弱酸性药物的吸收而减少弱碱性药物的吸收。

✓碱化尿液，弱酸药物的肾清除率增加，因为药物解离型浓度高反而不能被重吸收。

pH对磺胺类清除的影响很显著

v尿pH值由5上升到8，磺胺乙噻二唑在人体中生物半衰期由11.4减少到4.2小时。

v服用碳酸氢钠后，磺胺乙噻二唑消除速率是原来的2倍。

v苯巴比妥的中毒如何抢救?

尿量

v由于是被动转运，重吸收速率依赖于肾小管内液的药物浓度。

v尿量增加时，药物浓度下降，减少重吸收，尿量减少时，药物浓度增加，重吸收增加。

尿量增加，清除率增大

尿量增加，重吸收减少

肾小管分泌

Ø肾小管和集合管的上皮细胞除了重吸收机体所需物质外，还将自身代谢产生的物质，以及进入体内的某些物质通过分泌过程排入肾小管，以保证机体环境相对恒定。

Ø方向与重吸收相反。

Ø药物清除率>肾小球滤过率

Ø这一过程为主动转运，逆浓度梯度，需载体能量，有饱和与竞争抑制现象，血浆蛋白结合不影响肾小管分泌速度。

影响肾排泄因素

1. 血浆蛋白结合率。

（上升，肾排泄下降）。

2.    尿液pH与尿量。

3.    合并用药。

4.    药物代谢。

5.    肾脏疾病。

药物血浆蛋白结合率

药物血浆蛋白结合率高,则肾排泄速度下降。

另外,如果合用药物可与血浆蛋白竞争性结合,会极大影响非结合型药物的浓度,从而影响肾排泄速率。

尿液pH和尿量

v弱酸和弱碱性药物的解离度随尿液pH值而变化,从而影响药物在肾小管的重吸收。

尿量的多少影响到药物浓度,也会影响排泄速率。

合并用药

v如果同时使用在肾小管近曲小管中经同一转运系统主动分泌的药物时,由于竞争性抑制,可使肾小管分泌下降。

如丙磺舒对有机酸药物的主动分泌是较强的抑制剂。

药物代谢

v药物经代谢后,大多水溶性增加,肾小管重吸收下降,有利于从肾脏排出。

但甲基化和乙酰化反应可使代谢物极性下降,不利于药物的排泄。

肾脏疾病对肾排泄有很大影响

v随肾病症状加重，肾清除率会出现下降。

v肾小球肾炎会使肾小球滤过率明显下降。

v肾功能不全时，肾小管主动分泌和重吸收功能都显著下降。

胆汁排泄

v胆汁排泄是肾外排泄中最主要的途径，特别对于极性较强水溶性大的代谢产物是主要的消除途径。

v机体中重要的药物如维生素A、D、E、性激素、甲状腺素、吗啡及这些药物的代谢产物从胆汁中的排泄非常显著。

v因此，胆汁排泄对药物的血药浓度、药物疗效的强度及持续时间,是否出现毒性有重要的影响。

胆汁排泄过程

v胆汁是由肝细胞的分泌颗粒不断分泌生成的,生成后由肝管流出,经胆总管转运入胆囊管而贮存于胆囊,当消化时再由胆囊排出至十二指肠上部。

v成年人一昼夜分泌的胆汁约800～1000ml

v药物从血液向胆汁排泄是复杂的过程

排泄机理

药物向胆汁转运机制可分为

v主动分泌（占多数）

v被动扩散（占比重小）

影响胆汁排泄的因素

1.  极性大小：

当有极性强的基团存在时，经胆汁排泄量就多。

改造药物的结构，极性减小，胆汁排泄少，药物发挥作用．

2.  分子量大小：

分子量<300，尿。

300<分子量<5000,胆汁排泄。

肠肝循环

肠肝循环（enterohepaticcycle）是指在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉，并经肝脏重新进入全身循环，然后再分泌，直至最终从尿中排出的现象。

有肠肝循环的药物，胆汁排泄量较多，则药物在体内能停留较长时间

己烯雌酚的肠肝循环

己烯雌酚在胆汁中以单或双葡萄糖酸酸苷出现,其循环途径如图，若用蔗糖-1,4-内酯抑制肠内的β葡萄糖醛酸苷转移酶,则肠肝循环被抑制。

药物从乳汁排泄

大多药物能从乳汁排出,并能在乳汁中测出药物浓度。

一般药物在乳汁中的浓度低,在乳汁中排出量不足以引起婴儿的治疗效应。

但是,有些药物从乳汁排出较大,如红霉素、卡马西平、地西泮和巴比妥酸盐等。

影响乳汁排泄因素

v药物的浓度梯度

　　与母体的血药浓度有关，未与蛋白结合的游

　　离药物越高，药物从血浆到乳汁转运越快

（2）药物的脂溶性

　　乳汁中脂肪含量比血浆高，脂溶性大的药物

　　容易穿过生物膜到乳汁中

（3）血浆与乳汁的pH

　　乳汁的pH比血浆低，6.4～7.6，通常弱酸性

　　药物在乳汁中的浓度比其血浆浓度低

（4）药物分子大小：

分子越小，越容易转运。

慎用药物

虽然大多数药物在乳汁中排出的药物量是小的,但由于婴儿的肝、肾功能未发育完全。

对药物的代谢与排泄能力低，有可能造成一些药物在婴儿体内累积，使婴儿体内的血药浓度达到具有临床意义的水平。

因此，乳母在哺乳期应禁用或慎用一些药物，如异烟肼、甲丙氨醋、氯霉素、氢氯噻嗪、甲硝唑、四环素、萘啶酸等。

如果哺乳期需要服用一些比较安全的药，最好在婴儿哺乳后或下次哺乳前3～4小时用药。

其他排泄途径

v唾液：

药物浓度一般低于血药浓度。

　药物主要通过被动扩散方式由血浆向唾液转运

v肺：

吸入麻醉剂、二甲亚砜以及代谢废气

　药物特点：

分子量小，沸点低

　排泄量视肺活量及吸入量而异

v汗腺：

分子型的被动扩散

习题

v何为剂型因素和生物因素?

v某药物普通口服固体剂型生物利用度只有5%,与食物同服后生物利用度可提高一倍.试简单分析影响该药物口服生物利用度的因素有哪些?

可采用哪些方法改善生物利用度?

v决定药物被组织摄取和积蓄的主要因素是什么?

哪些组织摄取药物最快?

v可采用什么给药途径避免肝首过效应？

试结合各给药途径的生理特点说明其避免首过效应的原理．

v药物代谢酶系主要有哪些?