Runx3在机体免疫细胞发育进程中的作用研究进展.docx

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Runx3在机体免疫细胞发育进程中的作用研究进展

Runx3在机体免疫细胞发育进程中的作用研究进展

【关键词】Runx3基因T淋巴细胞树突状细胞

Runx3（Runt相关转录因子3）基因是新近发觉的一种抑癌基因，属Runt结构域（Runtdomain，RD）转录因子家族成员，参与对细胞生长与凋亡的调控。

研究发觉其表达异样（如甲基化、突变等）与多种恶性肿瘤，尤其是胃癌有关［1］，最近几年来研究发觉，Runx3与多种免疫细胞的发生发育也有关，尤其在淋巴细胞发生、发育及成熟中发挥重要作用，本文就最近几年来Runx3在免疫细胞中的作用研究进展作一综述。

　　1Runx3基因的结构及其蛋白表达

　　哺乳动物的Runx3家族包括Runx一、Runx2和Runx3三个基因，其中Runx3是该家族中最小的一个，但其具有所有Runx家族成员的结构特点，可能是该家族基因进化的基础。

人类Runx3基因位于染色体1p36，基因全长67kb，含p一、p2两个启动子、6个外显子和1290bp的开放阅读框。

Runx3mRNA要紧来自p2启动子转录的产物［2］。

鼠Runx3基因位于4号染色体，与人类Runx3高度相似。

人类和鼠的Runx3基因都有两个大的保守CpG岛，其中一个位于外显子2的周围，另一个位于外显子6的起始部位［2］。

　　人类Runx3蛋白是由415个氨基酸残基组成，在结构上与Runx一、Runx2蛋白有相似性，均由α和β亚单位组成的异二聚体。

α亚单位含有一个由128个氨基酸残基组成的RD保守域，RD域位于Runx蛋白的氨基结尾，包括一个S型免疫球蛋白折叠，介导Runx蛋白与DNA的结合和与核心结合因子（CBF）-β彼此作用；β亚单位能增加α亚单位与DNA的结合力，关于维持其正常功能是必要的，Runx蛋白的羧基端在转录方面起重要的调控作用［2］。

　　2Runx3在免疫细胞发育进程中的作用

　　在T淋巴细胞发育进程中的作用T细胞发育是一个复杂的多时期进程。

在T细胞的发育进程中，胸腺细胞经历阳性和阴性选择，从不表达CD4和CD8共受体分子的双阴性（doublenegative，DN）细胞发育成二者都表达的双阳性（doublepositive，DP）细胞，最后发育成CD4-CD8+或CD4+CD8-单阳性（singlepositive，SP）细胞，这些成熟的T细胞离开胸腺进入脾脏等外周免疫系统（或器官）才能够发挥正常的免疫功能。

　　Runx3基因对CD8细胞分化进程中CD4的沉默发挥重要作用关于Runx3基因在CD8细胞分化进程中CD4沉默的作用，已有几个实验室用不同的方式证明。

Taniuchi等［3］研究发觉，在Runx3基因敲除小鼠，一些外周性和胸腺CD8细胞一样有CD4表达，它们不同于未成熟的DP细胞，而是成熟的细胞，因为它们有高水平的TCRβ和低水平的CD69表达。

另外，基因敲除小鼠的外周CD8+细胞总量减少，使CD4∶CD8比率从正常的增至。

但是在胸腺，成熟胸腺细胞中CD4∶CD8比率不变，这提示Runx3基因在CD8SP细胞向外周迁移的进程中或这些细胞转运后的自体平稳中起作用，除外周性CD8细胞（CD8SP和DP细胞）数量减少外，这些细胞对刺激的增殖效应也下降，由此可见，Runx3可能也在CD8阳性细胞的生存和（或）增殖中发挥作用；另外，Ehlers等［4］采纳反义寡核苷酸介导的基因敲除技术研究发觉，Runx3蛋白的表达仅见于CD8SP胸腺细胞，而在CD4SP或未成熟DP胸腺细胞中未见表达，且Runx3基因表达的调控在转录后水平，在IL-7依托型细胞培育体系和重聚胸腺器官培育（reaggregatedthymicorganculture，RTOC）中，作者发觉，Runx3基因表达降低可抑制CD8SP细胞发育中CD4表达的下调，可见，Runx3蛋白在发育中的胸腺细胞的表达对诱导CD4基因的抑制是必需的。

　　Runx3对细胞毒性T细胞的功能性分化是必需的Taniuchi等［3］通过对外源刺激的增殖反映和对靶细胞杀伤能力的研究提示，Runx3基因敲除小鼠CD8+T细胞完全丧失了对特异性靶细胞的杀伤能力，而与此形成对照的是，Runx3基因敲除小鼠CD4+CD8-T细胞对所有刺激的反映都正常。

Woolf等［5］通过将肿瘤细胞注射入小鼠腹腔免疫小鼠来研究细胞毒性细胞对靶细胞的杀伤作用，发觉Runx3基因敲除小鼠的特异性杀伤作用降低，尽管Runx3基因敲除小鼠的CD4+CD8+细胞也能形成效应细胞-靶细胞复合物，但数量减少。

　　Runx3对调剂性T细胞的阻碍调剂性T细胞（regulatoryTcells，Treg）是具有调剂功能的成熟T细胞亚群，依照其来源、表位特性及发挥效应机制，Treg分为自然发生的CD4+CD25+Tr细胞（naturalregulatoryTcells，nTreg）和适应性Tr细胞（inducedregulatoryTcellsoradaptiveregulatoryTcells），它们通过细胞接触依托机制及分泌抑制性细胞因子IL-10、TGF-β1等调剂免疫，其调剂功能在机体免疫稳态维持、移植耐受、过敏反映及微生物感染等方面均取得了证明［6］。

Das等［7］研究发觉，CD4+CD8ααT细胞是肠黏膜上皮内淋巴细胞的重要组成部份，通过度泌IL-10来抑制CD4+Th1细胞介导的肠黏膜炎症，而Runx3是CD8+T细胞分化中CD4沉默和增殖重要调剂基因，Runx3基因敲除小鼠CD8+T细胞数量及功能降低。

Grueter等［8］研究发觉，Runx3不仅对CD8+T细胞分化中的CD4沉默起作用，而且还调剂CD4-CD8+T细胞表面整合素αE/CD103表达，Runx3基因敲除小鼠胸腺和外周血中CD8+CD103+T（是一种特殊的调剂性T细胞）细胞数量减少乃至消失，且成熟CD8+T细胞增殖能力下降。

由此可见，Runx3对CD8SPT细胞发育进程中的表型起必然的调剂作用。

　　Runx3对辅助性T淋巴细胞（Th）细胞因子分泌的调剂幼稚的CD4+T细胞依照其产生的细胞因子不同分为Th1和Th2，Th1细胞要紧产生γ-干扰素（IFN-γ），介导细胞免疫反映［9］，而Th2细胞要紧产生白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-10（IL-10）等细胞因子，介导体液免疫反映［10］。

Th1和Th2之间的单独和彼此作用调剂着机体的免疫平稳，维持机体内环境的相对稳固。

最近几年来研究证明，Th1/Th2的免疫失衡与自身免疫性疾病、多种炎症性疾病的发生有关，尤其在肠道的炎症性疾病的发生进展中有重要作用［11］。

　　Naoe等［12］研究发觉，幼稚的CD4+T细胞和Th1细胞有IL-4沉默子位点，而Th2细胞那么不包括这种沉默子，Runx3可通过与IL-4沉默子的结合，抑制Th1细胞分泌IL-4。

这说明Runx3在免疫调剂中起关键的作用。

也有学者研究发觉，Runx3基因敲除小鼠表现为肠道的自发性炎症，细胞因子的分析发觉Th1型细胞因子IFN-γ明显增加，而Th2型细胞因子IL-4轻度增加，调剂性细胞因子IL-10和TGF-β转变不明显，同时也发觉转录因子T-bet和GATA-3增加（后二者别离是诱导Th1和Th2分化的关键转录调剂因子），说明Runx3还能够通过负性调剂T-bet和GATA-3来抑制Th1和Th2型细胞因子的分泌，达到调剂免疫的目的［13］。

　　Runx3对树突状细胞（DC）发育的调剂DC是要紧的抗原提呈细胞之一，由骨髓样或淋巴样细胞的前体演化而来，与其他免疫细胞形成免疫调剂网络，参与识别、摄取、加工抗原等作用。

DC在不同的肠道部位、不同成熟时期和不同特异性亚型，产生不同的免疫调剂功能，即免疫激活或免疫抑制，维持肠道免疫平稳和内环境稳态。

依照其表面标志CD11b和CD8α表达情形，分为CD11b+CD8α-、CD11b-CD8α+、CD11b-CD8α-和CD11cintCD8α+B220+四种亚型［14］。

　　Runx3作为转化生长因子-β（TGF-β）信号转导通路的一个重要转录调剂因子，在TGF-β信号转导进程中激活的smad（smad蛋白是TGF-β超家族细胞内重要的信号转导和调剂分子）复合物需在Runx蛋白（包括Runx3）指导下从细胞内转入细胞核内特定位点，调剂靶基因的转录，从而阻碍TGF-β对多种细胞（包括上皮细胞、免疫细胞等）的分化与增殖、发育模式及形态发生等的调剂作用［15，16］。

Fainaru等［17］研究发觉，Runx3介导TGF-β对DC的成熟抑制作用，Runx3基因敲除后，一方面DC细胞成熟加速，且上调MHCⅡ分子和共刺激分子的表达，刺激并使T细胞成熟和分化加速。

另一方面，DC的表型发生改变，表现为CD11b-CD8α+DC显著增加，而CD11b+CD8α-DC那么减少，二者别离与Th1和Th2反映有关［18］。

　　3展望

　　综上所述，Runx3不仅是一种肿瘤抑制基因，而且在免疫细胞的发育、分化及其表型特点中一样具有不可轻忽的作用。

咱们明白，机体多种疾病包括肿瘤、自身免疫性疾病和功能性胃肠病等均与免疫异样存在相关性。

Runx3如何通过调剂免疫细胞的发育进程来阻碍疾病的发生，值得进一步探讨，并可能为许多病因不明疾病的发生进展提供新的遗传和免疫学基础。

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