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诺贝尔化学奖授予泛素调节蛋白质降解研究成果死亡标签解读

２００４年诺贝尔化学奖授予泛素调节蛋白质降解研究成果“死亡标签”泛素

２００４年１０月６日，瑞典皇家科学院宣布，将本年度诺贝尔化学奖授予以色列科学家阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫尔什科和美国科学家欧文·罗斯，因为他们发现了泛素对蛋白质降解（死亡）的调节。

远离“热点”的一项研究

蛋白质是构成包括人类在内的一切生物的基础。

近几十年来，生物学家在解释细胞如何制造蛋白质方面取得很多进展，但很少有人对蛋白质的降解问题感兴趣。

然而切哈诺沃、赫尔什科和罗斯却把研究方向转到蛋白质的降解上，于上个世纪８０年代初发现了由泛素调节的蛋白质的降解。

实际上，人的很多疾病就是因为某些蛋白质降解过程不正常导致。

犹如人的生老病死一样，细胞生产的各种蛋白质也会出现生死现象，否则就不可能维持正常的生理机能和生命现象。

可是，细胞是怎样控制其生产的蛋白质走向死亡之旅的呢？

切哈诺沃、赫尔什科和罗斯的研究发现，对错误或无用的蛋白质执行“死刑”，其中一个重要的程序，就是确认谁是要被“处死”（降解）的蛋白质，而泛素就是这样一种“死亡标签”，它被贴到哪种蛋白质上，哪种蛋白质就会死亡。

早在２０世纪７０～８０年代，切哈诺沃、赫尔什科和罗斯这３人就发现，细胞内蛋白质的降解，是通过一系列精心设计的程序进行的。

在这个过程中，一些蛋白质被贴上“死亡标签”——泛素，然后才被降解。

这表明细胞有专门化的方式去除所不需要的蛋白质，而且泛素调节蛋白质死亡是需要能量的。

泛素是由有７６个氨基酸组成的多肽，人们最早是在１９７５年从小牛的胰脏中分离出来的。

研究人员最初认为它参与了白细胞的形成，但后来发现在不同的组织器官中都有它的身影，所以称其为泛素；只是后来发现它有调节蛋白质死亡的作用，才称它为“死亡标签”。

２０世纪７０年代，当大多数研究人员都聚焦蛋白质的合成时，赫尔什科把研究方向转向了非主流问题，即蛋白质是如何降解的。

１９７９年，切哈诺沃和赫尔什科在访问罗斯时，在罗斯的美国费城实验室做了许多实验，他们３人试图用层析法去除网状细胞萃取液中的血红蛋白，这时他们发现，萃取液分为两个部分，每个单独部分都处于静止状态。

但将两部分重新融合在一起，便发现依靠细胞的供能物质──三磷酸腺苷（ＡＴＰ），蛋白质降解过程可以再次被启动。

“泛素多步骤贴标签”假说

根据上述研究，切哈诺沃、赫尔什科和罗斯认为，在细胞溶液中，有一个具有热稳定性的多肽是活跃的部分，这个多肽含有一个分子量为９０００的分子，被命名为ＡＰＦ－１，意为一部分（溶液）中的活性因子，后来证明这个活性因子（即一种蛋白质）就是泛素。

后来，这３位科学家在１９８０年发表两篇论文，进一步确认泛素的功能和作用：

一是ＡＰＦ－１通过稳定的化学键，与萃取液中的各种蛋白质结合在一起；二是ＡＰＦ－１能与许多同类的目标蛋白质（比如，将要被执行“死刑”的蛋白质）联结在一起，当时他们把这种现象称为聚泛素。

实际上，这种聚泛素反应，就是给将要降解的蛋白质贴上“死亡标签”；而某种蛋白质一旦被贴上“死亡标签”，就会被引导到细胞的“垃圾桶”中被“处死”，就像一个人把自己计算机中不需要的文件删除到垃圾桶中一样。

然而，将泛素贴到目标蛋白质上需要ＡＴＰ能量，因为这涉及蛋白质的输送和一整套复杂的程序。

１９８１～１９８３年，有３种酶被发现，它们是Ｅ１、Ｅ２和Ｅ３。

典型的哺乳动物体内都含有一种或数种不同的Ｅ１，几十种Ｅ２和几百种不同的Ｅ３；而Ｅ３才是决定细胞中哪一种蛋白质需要在蛋白酶体中被“处死”的决策者。

根据这３种酶的作用，切哈诺沃、赫尔什科和罗斯和他们的学生提出一个假说，“泛素多步骤贴标签”。

后来的研究证明了这一假说。

蛋白质如何走向死亡之旅

在泛素调节蛋白质死亡的过程中，确实需要许多复杂的步骤。

第一步是Ｅ１激活泛素分子，而这个激活过程就需要来自ＡＴＰ的能量；激活后的泛素分子再被转运到不同的Ｅ２上，后者负责把泛素分子捆绑在需要降解的蛋白质上，但在这个过程中Ｅ２并不认识被指定要降解的蛋白质，真正对蛋白质操生杀大权的是Ｅ３，因为对要被降解蛋白的认定是由Ｅ３来完成的。

这一过程是：

在Ｅ３指引下，Ｅ２携带泛素分子接近Ｅ３所指定的蛋白质，这时Ｅ２就把泛素分子“捆绑”在所指定的蛋白质上。

但是，这个过程是反复进行的。

这样，被指定的蛋白质上就会贴上一批泛素标签，形成一个短短的泛素链。

因为只有泛素分子达到一定的量才能起到标签作用，这时贴上了“死亡标签”的蛋白质，就会走向细胞中的“垃圾桶”──蛋白酶体。

蛋白酶体在形状上如同一个桶，具有上下两个盖子。

上面的盖子就是“垃圾桶”特定的“锁”，有了这把“锁”，就能把细胞的其他部分挡在“垃圾桶”外，而泛素分子链则是开启这把“锁”的“钥匙”。

就在泛素打开“锁”让指定蛋白质进入“垃圾桶”前的一瞬间，泛素马上脱离指定蛋白质。

这样，退却的泛素便可重新被细胞利用。

进入“垃圾桶”的蛋白质，经过处理会分解成７～９个氨基酸的短链，自此，蛋白质的降解过程完成。

由于这个过程比较复杂，又涉及物质的运送，当然需要ＡＴＰ能量，这正好证明了３位科学家最初发现的现象：

细胞萃取液的两个部分融合时，便启动ＡＴＰ供能。

研究表明，通常一个人体细胞含有３万个蛋白酶体，所以能大量降解不合格或身体不需要的蛋白质。

深刻理解泛素调节蛋白质降解

为进一步证明泛素调节蛋白质降解的作用，赫尔什科及其同事发明了一种免疫化学方法，验证细胞确实在利用泛素系统分解错误的蛋白质。

今天人们已经知道，细胞中３０％以上的新合成蛋白质是经过蛋白酶体降解的，因为它们没有通过细胞严格的质量检查。

正如每种产品在出厂投放市场前，必须要经过严格的质量检查一样，不合格产品必须毁掉或重新回炉。

泛素调节蛋白质降解，与细胞分裂、ＤＮＡ修复有密切关系。

如果细胞分裂和ＤＮＡ修复发生问题，就会发生子宫癌、囊性纤维肿瘤等疾病；而泛素调节蛋白质降解的原理，有助于人们理解这些疾病并开发治疗这些疾病的药物。

目前，建立在这一研究成果基础上的一些药物已经问世，正等待美国食品和药物管理局审批。