口服固体制剂车间生产设备清洁验证方案.docx

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口服固体制剂车间生产设备清洁验证方案

Documentnumber：

PBGCG-0857-BTDO-0089-PTT1998

口服固体制剂车间生产设备清洁验证方案

*******生产设备

清洁验证

*******制药有限公司

**********CO．，LTD

起草人：

起草日期：

颁发部门：

审核人：

审核日期：

生效日期：

批准人：

批准日期：

复印编号：

分发部门、份数

质量部

生产部

设备室

物控室

行政部

财务部

销售部

1．背景资料

概述：

本公司口服固体制剂车间生产设备用于多个产品的生产，为了防止交叉污染，须对设备的清洁进行验证，确保清洁的完全和彻底。

本验证以******生产后，按各设备清洁标准操作规程进行清洗，用擦拭法取样，检测设备中主要活性成分的残留物和设备表面残留的细菌数，共做三批产品生产结束后的设备清洁验证，验证其结果在规定的许可范围之内，不会对下一品种的质量造成影响，从而保证连续稳定、符合要求药品大生产的实际要求。

目的

通过外观检查（目测）、理化检验及微生物限度检查等方法来考查清洁后的各设备的清洁效果，验证各设备清洁规程的可操作性，以表明各设备清洁方法能够满足生产工艺的要求，不会对下一批次的产品造成污染或交叉污染。

范围

本方案适用于口服固体制剂车间生产设备清洁效果的评价。

相关的文件

关键规程列表如下：

序号

文件名称

文件编号

1

***型高效粉碎机清洁标准操作规程

2

****型槽式混合机清洁标准操作规程

3

****型摇摆颗粒机清洁标准操作规程

4

****型热风循环烘箱清洁标准操作规程

5

*****型三维运动混合机清洁标准操作规程

6

****旋转式压*机清洁标准操作规程

7

****型高效包衣机清洁标准操作规程

8

****型自动泡罩包装机清洁标准操作规程

9

容器具清洁标准操作规程

10

验证指南-清洁验证

11

清洁验证设备表面取样标准操作规程

12

清洁验证中最坏情况的选择

13

检验标准操作规程

14

微生物限度检查法标准操作规程

周期

三批生产后，分别进行清洁验证研究。

2．责任

验证委员会（组长）

负责审阅并批准验证方案；

负责验证结论的判定批准。

设备部

负责组织试验所需仪器、设备的验证；

负责仪器、仪表、量具等的校正；

负责设备的维护保养；

负责设备的操作。

质量部

负责取样及提供验证所需检测数据；

负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析；

验证过程监督检查确保结果可靠性；

负责验证方案的批准和验证报告的批准。

QA

QA负责验证现场执行的监控；

负责验证草案及报告的审核；

负责对验证中出现的问题提出指导意见、执行偏差调查、批准变更等。

QC

QC负责完成验证中规定的检验项，同时将检验过程和结果记录在相应的检验记录和本草案设计的附件记录表中，在检验过程中目产生的任何打印记录须附在相应的记录表中。

生产部

负责对工艺验证方案的起草、审阅验证方案﹑数据和最后的报告；

审核验证对所需的测试项目是否全部完成可上报批准；

负责组织生产车间按照验证计划进行实施；

负责现场对操作过程进行指导；

负责对验证中出现的问题提出指导意见、执行偏差调查、批准变更等。

3．设备

设备清单

序号

设备编号

设备名称

与产品接触面积（㎡）

1

YL-01-05-107

***型高效粉碎机

2

YL-01-05-103

****型槽式混合机

3

YL-01-05-104

****型摇摆颗粒机

4

YL-01-05-102

****型热风循环烘箱

5

YL-01-05-105

*****型三维运动混合机

6

YL-01-05-108

****旋转式压*机

7

YL-01-05-109

****型高效包衣机

8

YL-01-05-110

****型自动泡罩包装机

9

——

工器具、容量具

验证范围设备

序号

设备名称

1

***型高效粉碎机

2

****型槽式混合机

3

****型摇摆颗粒机

4

****型热风循环烘箱

5

*****型三维运动混合机

6

****旋转式压*机

7

****型高效包衣机

8

****型自动泡罩包装机

4．测试方法

清洁验证研究用擦拭取样和淋洗液法取样。

验证研究之前，选择的棉签的特性应适合并进行回收率研究。

验证研究包括主要表面积和难清洁部位的擦拭。

对残留成分擦拭取样，对部分管道淋洗液取样进行微生物测定。

（残留成分测试方法及验证见附件12到附件14）

取样方法

残留成分测定擦拭法

戴手套使用无菌棉签1支，用75%乙醇湿润后，并将其靠在瓶口上挤压以挤去多余的溶剂，擦拭25cm2。

擦拭时，将棉签头按在取样部位表面上，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个确定的取样表面，翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭但与前次擦拭移动方向垂直，将棉签放入25ml甲醇溶液中旋涡震荡10min，样品应贴上标签，注明样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。

微生物测定擦拭法

戴手套使用无菌棉签4支，分别用%灭菌氯化钠溶液湿润后，并将其靠在瓶口上挤压以挤去多余的溶剂，擦拭100cm2。

擦拭时，将棉签头按在取样部位表面上，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个确定的取样表面，翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭但与前次擦拭移动方向垂直，擦拭完成后，将药签放入盛有%灭菌氯化钠溶液的试管中，并用塞子塞紧密封，试管外壁应标记样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。

将棉签试管置旋涡震荡器上震荡10min后，按照微生物限度检查方法检查。

微生物测定最终淋洗水取样法

淋洗液直接取样50～100ml，样品应贴上标签，注明样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。

取水样1ml，照微生物限度检查法检查。

5．接受限度

目测检查

设备在清洁后，无可见的物质残留在设备表面

微生物检测法

对擦拭样品：

微生物限度＜100CFU/25cm2

对淋洗液样品：

微生物限度:

＜100CFU/ml

残留限度计算

本车间同时生产多个产品，结合各产品的剂量、生产批量，常规限度等因素，确定******生产清洁后的残留限度为22μg/100cm2。

（计算过程见附件16）

检测次数

三批******（140301、140302、140303）生产结束后分别进行清洁验证。

6．风险分析

由于上一产品生产对下一产品的污染并不是均匀分布在整个设备的接触面上，因此清洁验证的残留成分抽样计划的确定必须先进行风险分析，且在风险分析中确定清洁验证的关键部位。

风险分析见附件1到附件8风险分析表。

7．抽样计划

生产结束后及时按清洁规程清洁，清洁后取样检测残留量，取样方法及设备各取样部位如下：

擦拭法取样

根据风险分析，在下列抽样部位取样：

7.1.1***型高效粉碎机

共取样4个点：

部件名称

取样位置

取样面积（cm2）

加料斗

上侧面

25×3

下侧面

25×3

出料口

内表面

25×3

粉碎齿

内表面

25×3

****型槽式混合机

共取样4个点

部件名称

取样位置

取样面积（cm2）

混料仓

内侧前表面

25×3

内侧后表面

25×3

搅拌桨

表面

25×3

盖

内表面

25×3

****型摇摆颗粒机

共取样4个点

部件名称

取样位置

取样面积（cm2）

加料斗

内侧前表面

25×3

内侧后表面

25×3

滚轴

表面

25×3

出料口

内表面

25×3

****型热风循环烘箱

共取样2个点

部件名称

取样位置

取样面积（cm2）

托盘

内表面

25×3

烘箱内壁

内表面

25×3

7.1.5*****型三维运动混合机

共取样3个点

部件名称

取样位置

取样面积（cm2）

加料口

内表面

25×3

混合仓

内表面

25×3

出料口

内表面

25×3

7.1.6****旋转式压*机

共取样7个点

部件名称

取样位置

取样面积（cm2）

下料斗

内表面

25×3

加料器

表面

25×3

出*器

内表面

25×3

除粉器

内表面

25×3

转盘

表面

25×3

底面

25×3

模孔

内表面

25×3

7.1.7****型高效包衣机

共取样5个点

部件名称

取样位置

取样面积（cm2）

包衣锅

侧面

25×3

底部

25×3

顶部

25×3

接缝处

25×3

边缘

25×3

****型自动泡罩包装机

共取样4个点

部件名称

取样位置

取样面积（cm2）

加料斗

侧面

25×3

底部

25×3

盘刷

表面

25×3

滚刷

表面

25×3

微生物擦拭法取样

***型高效粉碎机

共取样4个点：

部件名称

取样位置

取样面积（cm2）

加料斗

上侧面

100

下侧面

100

出料口

内表面

100

粉碎齿

内表面

100

****型槽式混合机

共取样4个点

部件名称

取样位置

取样面积（cm2）

混料仓

内侧前表面

100

内侧后表面

100

搅拌桨

表面

100

盖

内表面

100

****型摇摆颗粒机

共取样4个点

部件名称

取样位置

取样面积（cm2）

加料斗

内侧前表面

100

内侧后表面

100

滚轴

表面

100

出料口

内表面

100

****型热风循环烘箱

共取样2个点

部件名称

取样位置

取样面积（cm2）

托盘

内表面

100

烘箱内壁

内表面

100

*****型三维运动混合机

共取样3个点

部件名称

取样位置

取样面积（cm2）

加料口

内表面

100

混合仓

内表面

100

出料口

内表面

100

****旋转式压*机

共取样7个点

部件名称

取样位置

取样面积（cm2）

下料斗

内表面

100

加料器

表面

100

出*器

内表面

100

除粉器

内表面

100

转盘

表面

100

底面

100

模孔

内表面

100

****型高效包衣机

共取样8个点

部件名称

取样位置

取样面积（cm2）

配液罐

顶部

100

侧面

100

底部

100

包衣锅

侧面

100

底部

100

顶部

100

接缝处

100

边缘

100

****型自动泡罩包装机

共取样4个点

部件名称

取样位置

取样面积（cm2）

加料斗

侧面

100

底部

100

盘刷

表面

100

滚刷

表面

100

微生物最终淋洗水取样

取样设备：

****型高效包衣机淋洗水

取样部位：

硅胶管、喷枪

8．对不符合接受限度的测试结果所采取的措施

检查测试过程

检查分析所用的仪器

检查实验步骤

检查抽样过程

QA，QC及生产部对检查结果进行讨论

修改验证计划，对不符合的项目进行重验证。

9．再验证

在下列情况发生时，必须考虑是否要进行再验证：

Ø清洁程序变化时

Ø清洁剂变化时

Ø产品变化时

10．清洁验证过程记录

附件1-8风险分析表

附件9目检和取样

附件10残留成分分析结果

附件11微生物分析结果

附件12残留成分*****含量测定方法及测定方法验证

附件13取样回收率试验

附件14清洗验证棉签特性研究

附件15清洗验证棉签取样

附件16接受限度的计算

附件17清洁验证残留成分分析结果

11．结论

测试结果不得大于计算出的检测限.设备的清洁程序可以有效清除产品残留，认为验证有效。

微生物限度符合要求。

附件1：

风险分析表

设备名称：

***型高效粉碎机日期：

部件名称

加料斗

出料斗

粉碎齿

取样

药品接触面

内表面

内表面

内表面

是否关键点

是

是

是

风险

评估

风险

与前批产品

交叉污染

的可能性

与前批产品

交叉污染

的可能性

与前批产品

交叉污染

的可能性

风险评估

中级

中级

中级

是否确认为风险

是

是

是

验证

可能的原因

清洁方法

不足够有效

清洁方法

不足够有效

清洁方法

不足够有效

验证措施

在规定部位

检查清洁结果

在规定部位

检查清洁结果

在规定部位

检查清洁结果

验证计划

见清洁

验证方案

见清洁

验证方案

见清洁

验证方案

日期

负责人

附件2：

风险分析表

设备名称：

****型槽式混合机日期：

部件名称

混料仓

搅拌桨

盖

取样

药品接触面

内表面

内表面

内表面

是否关键点

是

是

是

风险

评估

风险

与前批产品

交叉污染

的可能性

与前批产品

交叉污染

的可能性

与前批产品

交叉污染

的可能性

风险评估

中级

高级

中级

是否确认为风险

是

是

是

验证

可能的原因

清洁方法

不足够有效

清洁方法

不足够有效

清洁方法

不足够有效

验证措施

在规定部位

检查清洁结果

在规定部位

检查清洁结果

在规定部位

检查清洁结果

验证计划

见清洁

验证方案

见清洁

验证方案

见清洁

验证方案

日期

负责人

附件3：

风险分析表

设备名称：

****型摇摆颗粒机日期：

部件名称

加料斗

滚轴

出料口

取样

药品接触面

内表面

内表面

内表面

是否关键点

是

是

是

风险

评估

风险

与前批产品

交叉污染

的可能性

与前批产品

交叉污染

的可能性

与前批产品

交叉污染

的可能性

风险评估

中级

高级

中级

是否确认为风险

是

是

是

验证

可能的原因

清洁方法

不足够有效

清洁方法

不足够有效

清洁方法

不足够有效

验证措施

在规定部位

检查清洁结果

在规定部位

检查清洁结果

在规定部位

检查清洁结果

验证计划

见清洁

验证方案

见清洁

验证方案

见清洁

验证方案

日期

负责人

附件4：

风险分析表

设备名称：

****型热风循环烘箱日期：

部件名称

托盘

烘箱内壁

取样

药品接触面

内表面

内表面

是否关键点

是

是

风险

评估

风险

与前批产品

交叉污染

的可能性

与前批产品

交叉污染

的可能性

风险评估

中级

高级

是否确认为风险

是

是

验证

可能的原因

清洁方法

不足够有效

清洁方法

不足够有效

验证措施

在规定部位

检查清洁结果

在规定部位

检查清洁结果

验证计划

见清洁

验证方案

见清洁

验证方案

日期

负责人

附件5：

风险分析表

设备名称：

*****型三维运动混合机日期：

部件名称

加料口

混合仓

出料口

取样

药品接触面

内表面

内表面

内表面

是否关键点

是

是

是

风险

评估

风险

与前批产品

交叉污染

的可能性

与前批产品

交叉污染

的可能性

与前批产品

交叉污染

的可能性

风险评估

中级

高级

中级

是否确认为风险

是

是

是

验证

可能的原因

清洁方法

不足够有效

清洁方法

不足够有效

清洁方法

不足够有效

验证措施

在规定部位

检查清洁结果

在规定部位

检查清洁结果

在规定部位

检查清洁结果

验证计划

见清洁

验证方案

见清洁

验证方案

见清洁

验证方案

日期

负责人

附件6：

风险分析表

设备名称：

****旋转式压*机日期：

部件名称

下料斗

加料器

出*器

除粉器

转盘

膜孔

取

样

药品接触面

内表面

表面

内表面

内表面

表面

内表面

是否关键点

是

是

是

是

是

是

风

险

评

估

风险

与前批

产品交叉

污染的

可能性

与前批

产品交叉

污染的

可能性

与前批

产品交叉

污染的

可能性

与前批

产品交叉

污染的

可能性

与前批

产品交叉

污染的

可能性

与前批

产品交叉

污染的

可能性

风险评估

中级

高级

中级

中级

中级

高级

是否确认为风险

是

是

是

是

是

是

验

证

可能的原因

清洁方法

不足够

有效

清洁方法

不足够

有效

清洁方法

不足够

有效

清洁方法

不足够

有效

清洁方法

不足够

有效

清洁方法

不足够

有效

验证措施

在规定

部位检查

清洁结果

在规定

部位检查

清洁结果

在规定

部位检查

清洁结果

在规定

部位检查

清洁结果

在规定

部位检查

清洁结果

在规定

部位检查

清洁结果

验证计划

见清洁

验证方案

见清洁

验证方案

见清洁

验证方案

见清洁

验证方案

见清洁

验证方案

见清洁

验证方案

日期

负责人

附件7：

风险分析表

设备名称：

****型高效包衣机日期：

部件名称

包衣锅

硅胶管

喷枪

配液罐

取样

药品接触面

内表面及孔

内表面

内表面

内表面

是否关键点

是

是

是

是

风险

评估

风险

与前批产品

交叉污染

的可能性

与前批产品

交叉污染

的可能性

与前批产品

交叉污染

的可能性

与前批产品

交叉污染

的可能性

风险评估

高级

中级

高级

中级

是否确认为风险

是

是

是

是

验证

可能的原因

清洁方法

不足够有效

清洁方法

不足够有效

清洁方法

不足够有效

清洁方法

不足够有效

验证措施

在规定部位

检查清洁结果

在规定部位

检查清洁结果

在规定部位

检查清洁结果

在规定部位

检查清洁结果

验证计划

见清洁

验证方案

见清洁

验证方案

见清洁

验证方案

见清洁

验证方案

日期

负责人

附件8：

风险分析表

设备名称：

****型自动泡罩包装机日期：

部件名称

加料斗

盘刷

滚刷

取样

药品接触面

内表面

表面

表面

是否关键点

是

是

是

风险

评估

风险

与前批产品

交叉污染

的可能性

与前批产品

交叉污染

的可能性

与前批产品

交叉污染

的可能性

风险评估

中级

中级

中级

是否确认为风险

是

是

是

验证

可能的原因

清洁方法

不足够有效

清洁方法

不足够有效

清洁方法

不足够有效

验证措施

在规定部位

检查清洁结果

在规定部位

检查清洁结果

在规定部位

检查清洁结果

验证计划

见清洁

验证方案

见清洁

验证方案

见清洁

验证方案

日期

负责人

附件9：

目检和取样

产品名称：

批号：

批量：

设备：

No.

部件名称

目检

取样

残留成分

取样

微生物

1

□清洁□不清洁

□完成□未完成

□完成□未完成

2

□清洁□不清洁

□完成□未完成

□完成□未完成

3

□清洁□不清洁

□完成□未完成

□完成□未完成

4

□清洁□不清洁

□完成□未完成

□完成□未完成

5

□清洁□不清洁

□完成□未完成

□完成□未完成

6

□清洁□不清洁

□完成□未完成

□完成□未完成

7

□清洁□不清洁

□完成□未完成

□完成□未完成

8

□清洁□不清洁

□完成□未完成

□完成□未完成

9

□清洁□不清洁

□完成□未完成

□完成□未完成

10

□清洁□不清洁

□完成□未完成

□完成□未完成

11

□清洁□不清洁

□完成□未完成

□完成□未完成

备注：

签名：

日期：

年月日

附件10

残留成分分析结果

产品名称：

批号：

批量：

设备：

No.

部件名称

取样位置

残留量

（μg/100cm2）

结论

1

□合格□不合格

2

□合格□不合格

3

□合格□不合格

4

□合格□不合格

5

□合格□不合格

6

□合格□不合格

7

□合格□不合格

8

□合格□不合格

9

□合格□不合格

10

□合格□不合格

11

□合格□不合格

备注：

合格标准：

小于22μg/100cm2

签名：

日期：

年月日

附件11

微生物分析结果

产品名称：

批号：

批量：

设备：

No.

部件名称

取样位置

结论

1

□合格□不合格

2

□合格□不合格

3

□合格□不合格

4

□合格□不合格

5

□合格□不合格

6

□合格□不合格

7

□合格□不合格

8

□合格□不合格

9

□合格□不合格

10

□合格□不合格

11

□合格□不合格

备注：

合格标准：

签名：

日期：

年月日

附件12

残留成分*****含量测定方法及验证

1．安全

Ø戴防护手套和安全眼镜

Ø使用有机溶媒时要用通风橱

2．设备和物料

设备

Ø高效液相色谱仪

Ø移液管

Ø容量瓶

Ø防护手套

物料

Ø*****对照品；

Ø纯化水，色谱甲醇、乙腈；

3．程序

此试验的目的是确定*****的测定方法，并对测定方法进行验证。

4．*****含量测定方法

采用高效液相色谱法测定（《中国药典》2010年版二部附录ⅤD）

【固定相】十八烷基