口服固体制剂车间生产设备清洁验证方案.docx

1、口服固体制剂车间生产设备清洁验证方案 Document number：PBGCG-0857-BTDO-0089-PTT1998口服固体制剂车间生产设备清洁验证方案*生产设备清洁验证* 制 药 有 限 公 司* CO，LTD起 草 人：起草日期：颁发部门：审 核 人：审核日期：生效日期：批 准 人：批准日期：复印编号：分发部门、份数质量部生产部设备室物控室行政部财务部销售部1背景资料 概述：本公司口服固体制剂车间生产设备用于多个产品的生产，为了防止交叉污染，须对设备的清洁进行验证，确保清洁的完全和彻底。本验证以*生产后，按各设备清洁标准操作规程进行清洗，用擦拭法取样，检测设备中主要活性成分的残留

2、物和设备表面残留的细菌数，共做三批产品生产结束后的设备清洁验证，验证其结果在规定的许可范围之内，不会对下一品种的质量造成影响，从而保证连续稳定、符合要求药品大生产的实际要求。 目的通过外观检查（目测）、理化检验及微生物限度检查等方法来考查清洁后的各设备的清洁效果，验证各设备清洁规程的可操作性，以表明各设备清洁方法能够满足生产工艺的要求，不会对下一批次的产品造成污染或交叉污染。 范围本方案适用于口服固体制剂车间生产设备清洁效果的评价。 相关的文件关键规程列表如下：序号文件名称文件编号1*型高效粉碎机清洁标准操作规程2*型槽式混合机清洁标准操作规程3*型摇摆颗粒机清洁标准操作规程4*型热风循环烘箱

3、清洁标准操作规程5*型三维运动混合机清洁标准操作规程6*旋转式压*机清洁标准操作规程7*型高效包衣机清洁标准操作规程8*型自动泡罩包装机清洁标准操作规程9容器具清洁标准操作规程10验证指南-清洁验证11清洁验证设备表面取样标准操作规程12清洁验证中最坏情况的选择13检验标准操作规程14微生物限度检查法标准操作规程 周期三批生产后，分别进行清洁验证研究。2责任验证委员会（组长）负责审阅并批准验证方案；负责验证结论的判定批准。设备部负责组织试验所需仪器、设备的验证；负责仪器、仪表、量具等的校正；负责设备的维护保养；负责设备的操作。质量部负责取样及提供验证所需检测数据；负责收集各项验证、试验记录，并

4、对试验结果进行分析；验证过程监督检查确保结果可靠性；负责验证方案的批准和验证报告的批准。 QAQA负责验证现场执行的监控；负责验证草案及报告的审核；负责对验证中出现的问题提出指导意见、执行偏差调查、批准变更等。 QCQC负责完成验证中规定的检验项，同时将检验过程和结果记录在相应的检验记录和本草案设计的附件记录表中，在检验过程中目产生的任何打印记录须附在相应的记录表中。生产部负责对工艺验证方案的起草、审阅验证方案数据和最后的报告；审核验证对所需的测试项目是否全部完成可上报批准；负责组织生产车间按照验证计划进行实施；负责现场对操作过程进行指导；负责对验证中出现的问题提出指导意见、执行偏差调查、批准

5、变更等。3设备 设备清单序号设备编号设备名称与产品接触面积（）1YL-01-05-107*型高效粉碎机2YL-01-05-103*型槽式混合机3YL-01-05-104*型摇摆颗粒机4YL-01-05-102*型热风循环烘箱5YL-01-05-105*型三维运动混合机6YL-01-05-108*旋转式压*机7YL-01-05-109*型高效包衣机8YL-01-05-110*型自动泡罩包装机9工器具、容量具 验证范围设备序号设备名称1*型高效粉碎机2*型槽式混合机3*型摇摆颗粒机4*型热风循环烘箱5*型三维运动混合机6*旋转式压*机7*型高效包衣机8*型自动泡罩包装机4测试方法清洁验证研究用擦拭

6、取样和淋洗液法取样。验证研究之前，选择的棉签的特性应适合并进行回收率研究。验证研究包括主要表面积和难清洁部位的擦拭。对残留成分擦拭取样，对部分管道淋洗液取样进行微生物测定。（残留成分测试方法及验证见附件12到附件14） 取样方法 残留成分测定擦拭法戴手套使用无菌棉签1支，用75%乙醇湿润后，并将其靠在瓶口上挤压以挤去多余的溶剂，擦拭25cm2。擦拭时，将棉签头按在取样部位表面上，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个确定的取样表面，翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭但与前次擦拭移动方向垂直，将棉签放入25ml甲醇溶液中旋涡震荡10min，样品应贴上标

7、签，注明样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。 微生物测定擦拭法戴手套使用无菌棉签4支，分别用%灭菌氯化钠溶液湿润后，并将其靠在瓶口上挤压以挤去多余的溶剂，擦拭100cm2。擦拭时，将棉签头按在取样部位表面上，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个确定的取样表面，翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭但与前次擦拭移动方向垂直，擦拭完成后，将药签放入盛有%灭菌氯化钠溶液的试管中，并用塞子塞紧密封，试管外壁应标记样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。将棉签试管置旋涡震荡器上震荡10min后，按照微生物限度检查方法检查。 微生物测定最终淋洗水取样法

8、淋洗液直接取样50100ml，样品应贴上标签，注明样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。取水样1ml，照微生物限度检查法检查。5接受限度 目测检查设备在清洁后，无可见的物质残留在设备表面 微生物检测法对擦拭样品：微生物限度 100CFU/25cm2 对淋洗液样品：微生物限度: 100CFU/ml 残留限度计算本车间同时生产多个产品，结合各产品的剂量、生产批量，常规限度等因素，确定*生产清洁后的残留限度为22g/100cm2。（计算过程见附件16） 检测次数三批*（140301、140302、140303）生产结束后分别进行清洁验证。6风险分析由于上一产品生产对下一产品的污染并不是均匀分布

9、在整个设备的接触面上，因此清洁验证的残留成分抽样计划的确定必须先进行风险分析，且在风险分析中确定清洁验证的关键部位。风险分析见附件1到附件8风险分析表。7抽样计划生产结束后及时按清洁规程清洁，清洁后取样检测残留量，取样方法及设备各取样部位如下： 擦拭法取样根据风险分析，在下列抽样部位取样：7.1.1 *型高效粉碎机共取样4个点：部件名称取样位置取样面积（cm2）加料斗上侧面253下侧面253出料口内表面253粉碎齿内表面253 *型槽式混合机共取样4个点部件名称取样位置取样面积（cm2）混料仓内侧前表面253内侧后表面253搅拌桨表面253盖内表面253 *型摇摆颗粒机共取样4个点部件名称取样

10、位置取样面积（cm2）加料斗内侧前表面253内侧后表面253滚轴表面253出料口内表面253 *型热风循环烘箱共取样2个点部件名称取样位置取样面积（cm2）托盘内表面253烘箱内壁内表面2537.1.5 *型三维运动混合机共取样3个点部件名称取样位置取样面积（cm2）加料口内表面253混合仓内表面253出料口内表面2537.1.6 *旋转式压*机共取样7个点部件名称取样位置取样面积（cm2）下料斗内表面253加料器表面253出*器内表面253除粉器内表面253转盘表面253底面253模孔内表面2537.1.7 *型高效包衣机共取样5个点部件名称取样位置取样面积（cm2）包衣锅侧面253底部25

11、3顶部253接缝处253边缘253 *型自动泡罩包装机共取样4个点部件名称取样位置取样面积（cm2）加料斗侧面253底部253盘刷表面253滚刷表面253 微生物擦拭法取样 *型高效粉碎机共取样4个点：部件名称取样位置取样面积（cm2）加料斗上侧面100下侧面100出料口内表面100粉碎齿内表面100 *型槽式混合机共取样4个点部件名称取样位置取样面积（cm2）混料仓内侧前表面100内侧后表面100搅拌桨表面100盖内表面100 *型摇摆颗粒机共取样4个点部件名称取样位置取样面积（cm2）加料斗内侧前表面100内侧后表面100滚轴表面100出料口内表面100 *型热风循环烘箱共取样2个点部件名

12、称取样位置取样面积（cm2）托盘内表面100烘箱内壁内表面100 *型三维运动混合机共取样3个点部件名称取样位置取样面积（cm2）加料口内表面100混合仓内表面100出料口内表面100 *旋转式压*机共取样7个点部件名称取样位置取样面积（cm2）下料斗内表面100加料器表面100出*器内表面100除粉器内表面100转盘表面100底面100模孔内表面100 *型高效包衣机共取样8个点部件名称取样位置取样面积（cm2）配液罐顶部100侧面100底部100包衣锅侧面100底部100顶部100接缝处100边缘100 *型自动泡罩包装机共取样4个点部件名称取样位置取样面积（cm2）加料斗侧面100底部1

13、00盘刷表面100滚刷表面100微生物最终淋洗水取样取样设备： *型高效包衣机淋洗水取样部位：硅胶管、喷枪8对不符合接受限度的测试结果所采取的措施检查测试过程 检查分析所用的仪器 检查实验步骤 检查抽样过程QA，QC及生产部对检查结果进行讨论修改验证计划，对不符合的项目进行重验证。9再验证在下列情况发生时，必须考虑是否要进行再验证：清洁程序变化时清洁剂变化时产品变化时10清洁验证过程记录 附件1-8 风险分析表附件9 目检和取样附件10 残留成分分析结果附件11 微生物分析结果附件12 残留成分*含量测定方法及测定方法验证附件13 取样回收率试验附件14 清洗验证棉签特性研究附件15 清洗验证

14、棉签取样附件16 接受限度的计算附件17 清洁验证残留成分分析结果11结论 测试结果不得大于计算出的检测限.设备的清洁程序可以有效清除产品残留，认为验证有效。微生物限度符合要求。附件1：风险分析表设备名称：*型高效粉碎机 日期：部件名称加料斗出料斗粉碎齿取样药品接触面内表面内表面内表面是否关键点是是是风险评估风险与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性风险评估中级中级中级是否确认为风险是是是验证可能的原因清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效验证措施在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果验证计划见清洁验证方案见清

15、洁验证方案见清洁验证方案日期负责人附件2：风险分析表设备名称：*型槽式混合机 日期：部件名称混料仓搅拌桨盖取样药品接触面内表面内表面内表面是否关键点是是是风险评估风险与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性风险评估中级高级中级是否确认为风险是是是验证可能的原因清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效验证措施在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果验证计划见清洁验证方案见清洁验证方案见清洁验证方案日期负责人附件3：风险分析表设备名称：*型摇摆颗粒机 日期：部件名称加料斗滚轴出料口取样药品接触面内表面内表面内表面是否关键

16、点是是是风险评估风险与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性风险评估中级高级中级是否确认为风险是是是验证可能的原因清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效验证措施在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果验证计划见清洁验证方案见清洁验证方案见清洁验证方案日期负责人附件4：风险分析表设备名称：*型热风循环烘箱 日期：部件名称托盘烘箱内壁取样药品接触面内表面内表面是否关键点是是风险评估风险与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性风险评估中级高级是否确认为风险是是验证可能的原因清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效

17、验证措施在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果验证计划见清洁验证方案见清洁验证方案日期负责人附件5：风险分析表设备名称：*型三维运动混合机 日期：部件名称加料口混合仓出料口取样药品接触面内表面内表面内表面是否关键点是是是风险评估风险与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性风险评估中级高级中级是否确认为风险是是是验证可能的原因清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效验证措施在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果验证计划见清洁验证方案见清洁验证方案见清洁验证方案日期负责人附件6：风险分析表设备名称：*旋转式压*机

18、 日期：部件名称下料斗加料器出*器除粉器转盘膜孔取样药品接触面内表面表面内表面内表面表面内表面是否关键点是是是是是是风险评估风险与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性风险评估中级高级中级中级中级高级是否确认为风险是是是是是是验证可能的原因清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效验证措施在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁

19、结果验证计划见清洁验证方案见清洁验证方案见清洁验证方案见清洁验证方案见清洁验证方案见清洁验证方案日期负责人附件7：风险分析表设备名称：*型高效包衣机 日期：部件名称包衣锅硅胶管喷枪配液罐取样药品接触面内表面及孔内表面内表面内表面是否关键点是是是是风险评估风险与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性风险评估高级中级高级中级是否确认为风险是是是是验证可能的原因清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效验证措施在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果验证计划见

20、清洁验证方案见清洁验证方案见清洁验证方案见清洁验证方案日期负责人附件8：风险分析表设备名称：*型自动泡罩包装机 日期：部件名称加料斗盘刷滚刷取样药品接触面内表面表面表面是否关键点是是是风险评估风险与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性风险评估中级中级中级是否确认为风险是是是验证可能的原因清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效验证措施在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果验证计划见清洁验证方案见清洁验证方案见清洁验证方案日期负责人附件9：目检和取样产品名称： 批 号： 批 量： 设 备： No.部件名称目检取样残

21、留成分取样微生物1清洁 不清洁完成 未完成完成 未完成2清洁 不清洁完成 未完成完成 未完成3清洁 不清洁完成 未完成完成 未完成4清洁 不清洁完成 未完成完成 未完成5清洁 不清洁完成 未完成完成 未完成6清洁 不清洁完成 未完成完成 未完成7清洁 不清洁完成 未完成完成 未完成8清洁 不清洁完成 未完成完成 未完成9清洁 不清洁完成 未完成完成 未完成10清洁 不清洁完成 未完成完成 未完成11清洁 不清洁完成 未完成完成 未完成备注： 签名： 日期： 年 月 日附件10残留成分分析结果产品名称： 批 号： 批 量： 设 备： No.部件名称取样位置残留量（g/100cm2）结论1合格 不

22、合格2合格 不合格3合格 不合格4合格 不合格5合格 不合格6合格 不合格7合格 不合格8合格 不合格9合格 不合格10合格 不合格11合格 不合格备注： 合格标准：小于22g/100cm2 签名： 日期： 年 月 日附件11微生物分析结果产品名称： 批 号： 批 量： 设 备： No.部件名称取样位置结论1合格 不合格2合格 不合格3合格 不合格4合格 不合格5合格 不合格6合格 不合格7合格 不合格8合格 不合格9合格 不合格10合格 不合格11合格 不合格备注： 合格标准： 签名： 日期： 年 月 日附件12残留成分*含量测定方法及验证1安全戴防护手套和安全眼镜使用有机溶媒时要用通风橱2设备和物料 设备 高效液相色谱仪 移液管 容量瓶 防护手套 物料*对照品；纯化水，色谱甲醇、乙腈；3程序此试验的目的是确定*的测定方法，并对测定方法进行验证。4*含量测定方法采用高效液相色谱法测定（中国药典2010年版二部附录 D）【固 定 相】 十八烷基